Werkt preferentiebeleid voor levothyroxinepreparaten?

Primaire hypothyreoïdie is met een geschatte prevalentie van 2,4 tot 5,3% een van de meeste voorkomende chronische aandoeningen.1,2 Om het tekort aan schildklierhormoon te corrigeren gebruikt 3,1% van de Nederlandse volwassenen levothyroxine.2 De startdosering levothyroxine wordt bepaald op basis van het gewicht, de leeftijd en comorbiditeit, waarna dosisoptimalisatie plaatsvindt op basis van het klinisch beeld en de waarden van het thyreoïdstimulerend hormoon (TSH).1 De levothyroxinebehoefte wordt per individu bepaald en wordt beïnvloed door veel factoren, waaronder interacties met voedings- of geneesmiddelen.3 Het vinden van de juiste dosering levothyroxine kan daarom een relatief langdurig proces zijn.

Recentelijk zijn er verschillende initiatieven geweest om levothyroxine op te nemen in het preferentiebeleid van de Nederlandse zorgverzekeraars, wat aanleiding was voor discussies in diverse media.4 Het preferentiebeleid houdt in dat de zorgverzekeraar maar één specifiek levothyroxinepreparaat vergoedt, meestal het goedkoopste middel. Andere, meestal duurdere preparaten worden niet meer vergoed, wat betekent dat patiënten met een hypothyreoïdie noodgedwongen moeten overstappen op een ander levothyroxinepreparaat. Levothyroxine is namelijk niet opgenomen in de lijst ‘wisselen ongewenst’, ondanks het feit dat het voldoet aan de criteria voor niet-onderlinge uitwisselbaarheid.4,5

In dit artikel geven wij een overzicht van de voor- en nadelen van het wisselen tussen merken levothyroxine en de onderlinge verschillen tussen de meest gebruikte levothyroxinepreparaten in Nederland.

Preferentiebeleid en geneesmiddelsubstitutie

Het preferentiebeleid houdt in dat een zorgverzekeraar per werkzame stof één geneesmiddelvariant aanwijst die vergoed wordt. Dit is meestal het middel dat op dat moment het goedkoopst te verkrijgen is. Men spreekt van parallelimport als een geneesmiddel dat identiek is aan een Nederlandse variant tegen een lager tarief uit het buitenland geïmporteerd wordt. Geneesmiddelsubstitutie is het vervangen van een geneesmiddel door een goedkopere variant die dezelfde werkzame stof bevat en dezelfde sterkte en farmaceutische vorm heeft. Er mag alleen aan geneesmiddelsubstitutie gedaan worden als er voor het generiek geneesmiddel bio-equivalentie is aangetoond ten opzichte van het spécialité.

Het Europees Geneesmiddel Agentschap (EMA) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) achten de veiligheid en effectiviteit van twee middelen gelijkwaardig als het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de totale blootstelling aan het middel, de zogenoemde ‘area under the curve’(AUC)-ratio, en de maximale serumconcentratie (Cmax) binnen 80-125% van het referentiemiddel vallen. Voor middelen met een smalle therapeutische breedte wordt een smaller interval gehanteerd, namelijk 95-105%.6

Het belangrijkste voordeel van het preferentiebeleid is een aanzienlijke kostenbesparing. In Nederland bedroeg de geschatte kostenbesparing in 2015 maximaal € 720 miljoen.7 De gemiddelde zorgkosten per Nederlander bedroegen destijds circa € 5300.8 Hoewel de besparing overschat kan zijn, is het effect van deze maatregel met een besparing van € 41,86 per verzekerde dus enorm.

Verschillen tussen levothyroxinepreparaten

De levothyroxinepreparaten die in Nederland op dit moment het meest worden voorgeschreven, zijn: Euthyrox, Levothyroxinenatrium Teva, Thyrax Duotab en Tirosint. De werkzame stof in deze preparaten is synthetisch levothyroxine dat chemisch identiek is aan het endogene schildklierhormoon. Het wordt evenals endogeen schildklierhormoon op weefselniveau gedejodeerd tot tri-joodthyronine (T3) en bewerkstelligt via T3-receptoren dezelfde effecten. Levothyroxine wordt geabsorbeerd in het duodenum, jejunum en ileum en de biologische beschikbaarheid bedraagt maximaal 80% in euthyreote vrijwilligers. De absorptie van levothyroxine is echter van veel factoren afhankelijk en verschilt daardoor van persoon tot persoon.3

Elk levothyroxinepreparaat bevat dezelfde werkzame stof, maar verschillende hulpstoffen. De hulpstoffen kunnen bij laaggedoseerde stoffen – zoals levothyroxine – een belangrijke invloed hebben op de dosering in één tablet (homogeniteit) en op de absorptie van een tablet, zeker bij co-ingestie met andere stoffen.3,9,10 Tabel 1 geeft een overzicht van de belangrijkste hulpstoffen per preparaat. De softgelcapsule (Tirosint) bevat veel minder hulpstoffen dan de andere preparaten, wat kan leiden tot een verschil in absorptie.3 Door deze verschillen in homogeniteit en absorptie kan een tablet van een ander merk ondanks dezelfde dosering dus toch tot andere schildklierhormoonspiegels leiden. Omdat levothyroxine een smalle therapeutische breedte heeft, kan een klein verschil in biologische beschikbaarheid klinisch relevant zijn. Bovendien zou zelfs bij aangetoonde bio-equivalentie nog sprake kunnen zijn van een variatie aan werkzame stof tussen twee preparaten van 10%.

Tabel 1

Hulpstoffen per levothyroxinepreparaat

Wisseling van levothyroxinepreparaat

De verschillende eigenschappen van levothyroxinepreparaten kunnen gebruikt worden in het voordeel van de patiënt. Als een bepaald merk niet goed wordt verdragen, kan een ander merk geprobeerd worden. Als een patiënt niet goed in te stellen is met tabletten, doordat de patiënt de hulpstof niet verdraagt of door interacterende factoren, kunnen softgelcapsules (Tirosint) worden voorgeschreven.3

Het wisselen tussen merken levothyroxine kan echter ook problemen met zich meebrengen. Zo kan een wisseling gepaard gaan met het optreden van klachten bij een patiënt die eerder wel goed ingesteld was. Frequente wisseling van merk kan bovendien het vertrouwen van de patiënt in de behandeling laten dalen, door een wijziging van het uiterlijk van het tablet of de verpakking. Zo kunnen bij parallelimport gegevens in een andere taal op de verpakking staan. Ook media-aandacht kan hierbij een rol spelen. Hierdoor kan de patiënt bepaalde bijwerkingen ervaren, het zogenoemde ‘nocebo-effect’.9

Er is slechts beperkte literatuur beschikbaar over verschillen in farmacologische eigenschappen tussen de levothyroxinepreparaten onderling. Anders dan voor bijvoorbeeld de nieuwe insuline-biosimilars zijn de gegevens van bio-equivalentiestudies en batch-to-batchvariatie in Nederland niet publiekelijk beschikbaar voor levothyroxinepreparaten.11

Er is geen gerandomiseerd onderzoek verricht naar de effecten van het wisselen tussen levothyroxinepreparaten. Wel is er een retrospectief onderzoek verricht toen men in Nederland in 2016 plotseling werd overvallen door een productiestop van Thyrax Duotab. Hierdoor werd rotatie naar een ander merk plotseling noodzakelijk. Vervolgens bleek bij hypothyreote patiënten die eerder goed ingesteld waren dat een dosisequivalente overstap van Thyrax Duotab naar Euthyrox of Levothyroxinenatrium Teva, gepaard ging met een risico op overdosering. De figuur laat zien dat dit effect het grootst was bij levothyroxinedoseringen van meer dan 100 μg per dag. 63% van de patiënten die meer dan 100 μg Thyrax Duotab per dag gebruikten en een dosisequivalente overstap deden, vertoonden namelijk biochemische tekenen van oversuppletie.2,12 Uit een vragenlijstonderzoek onder 150 patiënten die deze overstap deden, bleek dat 30% na de overstap meer klachten had en dat er 6% meer werkverzuim optrad dan voor de overstap, wat werd toegeschreven aan de wissel van het levothyroxinepreparaat. Opmerkelijk is dat de klachten ongeacht de TSH-waarde leken op te treden. Patiënten met een TSH-waarde in het normale bereik gaven namelijk ook klachten aan na overstap op een ander merk.13

Figuur

Effect van een wisseling van levothyroxinepreparaat op de TSH-waarde

Gegevens uitgesplitst naar dosering en naar de TSH-waarde vóór de wissel

De huidige Nederlandse, Europese en Amerikaanse richtlijnen adviseren dan ook om het wisselen van levothyroxinepreparaten te vermijden en indien een wissel noodzakelijk is, 6 weken na de overstap de TSH-waarde te controleren. Deze controle moet vroeger plaatsvinden als zich eerder klachten voordoen of bij risicogroepen, zoals patiënten met een moeilijk instelbare hypothyreoïdie, zwangere vrouwen en kinderen.12,14,15

Ervaringen uit het verleden

Ervaringen uit het verleden leren dat wisselen tussen merken levothyroxine gepaard kan gaan met klachten bij patiënten met een hypothyreoïdie. Zo werd in 2008 in Denemarken de samenstelling van Eltroxin veranderd om de houdbaarheid van het middel te verbeteren. Ondanks aangetoonde bio-equivalentie werden er meer dan 5000 bijwerkingen gerapporteerd bij het Deens Geneesmiddelenbureau.12 In 2013 werd in Nederland de verpakking van Thyrax Duotab gewijzigd van glazen potjes naar een stripverpakking zonder dat de samenstelling van het product gewijzigd werd. Hierna ontving het Bijwerkingencentrum Lareb 1831 meldingen van bijwerkingen, met name klachten duidend op oversuppletie. Men vermoedt dat tabletten in een glazen potje meer onderhevig zijn aan omgevingsfactoren die een deel van de werkzame stof kunnen afbreken. De tabletten in een stripverpakking worden hier minder door beïnvloed, waardoor de patiënt een relatief hogere dosering aan werkzame stof zou kunnen binnenkrijgen.16

In Frankrijk werd in 2017 de hulpstof lactose vervangen door mannitol en citroenzuur om de houdbaarheid van het middel Euthyrox te verbeteren. Ondanks aangetoonde bio-equivalentie ontving de Franse Nationale Databank voor Geneesmiddelenbewaking hierna 17.310 meldingen van bijwerkingen. Vermoed wordt dat mannitol door zijn osmotische eigenschappen de absorptie en daarmee de biologische beschikbaarheid van het tablet kan beïnvloeden. Opmerkelijk is echter dat 60% van de patiënten die bijwerkingen rapporteerden, geen afwijkende TSH-waarde had. Slechts 20% had een verhoogd TSH en 15% had een verlaagd TSH. Van de overige 5% was de TSH-waarde onbekend.12 Dit doet vermoeden dat het eerdergenoemde ‘nocebo-effect’ eveneens een rol speelt bij het ervaren van klachten na een wisseling van merk. We kunnen dus concluderen dat veel patiënten bijwerkingen ervaren na het wisselen van levothyroxinepreparaat.

Te verwachten effecten van substitutie van levothyroxine

Het belangrijkste voordeel van het preferentiebeleid is een aanzienlijke kostenbesparing.7 Als we meer in detail kijken naar levothyroxine, dan zien we in tabel 2 dat het prijsverschil tussen de veelgebruikte merken Euthyrox, Levothyroxinenatrium Teva en Thyrax Duotab maximaal 1 eurocent per tablet bedraagt.17 Jaarlijks levert dit per patiënt dus maximaal € 3,65 euro op aan besparingen. Deze besparing wordt al tenietgedaan door de kosten van 1 TSH-bepaling (€ 4,89).18

Tabel 2

De prijzen per tablet van levothyroxinepreparaten in Nederland

Weergegeven zijn de meest gebruikte merken en doseringen per tablet

Na de overstap op een ander merk worden extra biochemische controles gedaan met de nodige consultaties van een huisarts of medisch specialist. Als daarbij een verandering van medicament of dosering nodig blijkt te zijn, zorgt dit bovendien voor extra terhandstellingskosten. In tabel 3 laten wij de kostenaspecten zien van 2 voorbeeldscenario’s uit de dagelijkse praktijk. Zelfs in een gunstig scenario, waarbij de patiënt geen problemen ervaart en alleen – conform de richtlijnen – 1 extra TSH-controle nodig heeft,14 kan een nettoverlies optreden van € 6,50. In een ander, ongunstiger scenario kan het nettoverlies zelfs oplopen tot € 300,23.

Tabel 3

Kosten en nettoverlies na wisseling van levothyroxinepreparaat

Bij de berekeningen in tabel 3 is alleen rekening gehouden met de directe kosten. Als een patiënt na een wisseling van merk klachten krijgt, kunnen er meer indirecte kosten ontstaan, bijvoorbeeld door werkverzuim – zoals eerder gezien in Nederland – en een hogere zorgconsumptie, onder meer van de geestelijke gezondheidszorg.13 Hierdoor kan de beoogde kostenbesparing door substitutie van levothyroxine dus leiden tot een paradoxale kostenstijging.

Conclusie

De invoer van een preferentiebeleid voor levothyroxine leidt ons inziens niet tot kostenbesparing. Door de smalle therapeutische breedte van levothyroxine en belangrijke absorptieverschillen tussen de preparaten onderling kunnen schommelingen in serumconcentraties van schildklierhormoon ontstaan. De ervaringen uit het verleden die wij in dit artikel beschrijven, tonen aan dat een wisseling van preparaat vaak leidt tot nadelige gevolgen voor de patiënt. Het is dan ook niet verwonderlijk dat onder andere de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie (NVE) en Schildklier Organisatie Nederland (SON) eerder protest aantekenden tegen het feit dat levothyroxine niet door het CBG is opgenomen op de lijst ‘wisselen ongewenst’.5

De genoemde nadelen brengen extra kosten met zich mee, waaronder frequentere laboratoriumonderzoeken, doktersbezoeken, apothekerskosten en mogelijk zelfs werkverzuim. Hoewel kosteneffectiviteitsstudies ontbreken, achten wij het daarom waarschijnlijk dat de beoogde kostenbesparing van hooguit enkele euro’s per patiënt per jaar ruimschoots teniet wordt gedaan door de extra kosten, waardoor netto hogere kosten ontstaan. De invoer van een preferentiebeleid voor levothyroxine raden wij dan ook ten zeerste af.