Vroegtijdige hart-vaatziekte: geen indicatie voor het bepalen van antifosfolipideantilichamen of lupusanticoagulans als mogelijke risicofactor

Premature atherosclerose oftewel hart-vaatziekten vóór het 50e levensjaar – een arbitraire leeftijdsgrens – geldt als reden voor een grondige inventarisatie van cardiovasculaire risicofactoren bij de betrokken patiënt. Niet alle hart- en vaatziekten worden verklaard door de traditionele risicofactoren zoals hypertensie, nicotineabusus, diabetes mellitus en dyslipidemie. Daarom zoekt men ook naar minder bekende risicofactoren.

Een van die factoren is volgens sommigen het antifosfolipidesyndroom (APS). Dit syndroom wordt dan eenvoudigweg gedefinieerd als het doorgemaakt hebben van trombose (arteriële dan wel veneuze) plus herhaald vastgestelde aanwezigheid van antifosfolipideantilichamen (APLA’s) of van het lupusanticoagulans, dat is een subgroep van de APLA’s. Kritische beschouwing van de literatuur laat echter zien dat het zoeken naar een APS bij premature atherosclerose niet zinvol is: de pathofysiologische rol van APLA’s en van lupusanticoagulans staat niet vast, de vaststelling van een op deze wijze gedefinieerd APS heeft geen duidelijke prognostische betekenis en de aanwezigheid van een APS heeft geen therapeutische consequenties.

In dit artikel zetten wij de argumenten voor die kritiek op een rij.

antifosfolipideantilichamen en het antifosfolipidesyndroom

APLA’s zijn een heterogene groep antilichamen gericht tegen epitopen die het gevolg zijn van interactie tussen fosfolipiden en eiwitten als annexine V, protrombine, cardiolipine, ?₂-glycoproteïne en andere. Onder lupusanticoagulans wordt verstaan een subgroep van APLA’s die in vitro de vorming van het protrombinecomplex verstoren, waardoor een verlenging optreedt van fosfolipideafhankelijke stolling, zoals bijvoorbeeld gemeten wordt met de geactiveerde partiële tromboplastinetijd. In vivo heeft het lupuscoagulans juist een verband met een verhoogde stollingsneiging.

Het APS bestaat als idiopathisch syndroom, dat wil zeggen zonder bijkomende aandoeningen, maar kan ook voorkomen als secundair syndroom bij auto-immuunziekten, met name systemische lupus erythematodes (SLE) of andere reumatische ziekten, infecties of medicatie. Op basis van voornamelijk retrospectieve onderzoeken is de hypothese gepostuleerd dat dit syndroom te maken kan hebben met premature atherosclerose.1 2

De definitie van APS is recent aangepast; de criteria zijn weergegeven in de tabel.3 Wanneer men deze samenvat, kan men stellen dat momenteel iedere arteriële of veneuze trombose met bij herhaling positieve uitslagen van antistoffen tegen fosfolipiden voldoet aan de definitie. Vermelding van kenmerken die met APS gepaard gaan, zoals livedo reticularis of trombocytopenie, is wegens te lage specificiteit achterwege gebleven, zoals ook al het geval was bij de vorige definitie, de ‘Sapporo-consensus’.4

De nu gestelde criteria lijken eenvoudig, maar mede vanwege de centrale positie van de laboratoriumuitslagen in de definitie rijzen er toch vragen. Er is geen gouden standaard, dus waartegen moeten de criteria worden afgezet? Hoe vaak komen positieve uitslagen voor bij gezonden en patiënten, en hoe zeker is het dat APLA’s een causale rol spelen bij trombose? Wat wordt er eigenlijk precies getest en op welke wijze verklaart dat pathofysiologisch de doorgemaakte trombose? De antwoorden op deze vragen zijn vooralsnog onbekend.

Voor de klinische praktijk is van belang of het vaststellen van het APS prognostische betekenis of therapeutische consequenties heeft voor patiënten met premature atherosclerose. Recente literatuur laat zien dat beide vragen vooralsnog ontkennend moeten worden beantwoord.5

het vaststellen van het aps heeft geen evidente prognostische waarde

Een systematische review in 2003 laat zien dat de prognostische waarde van het APS onzeker moet worden genoemd. Slechts de samenhang met het lupusanticoagulans lijkt enige betekenis te hebben als voorspellende factor voor zowel veneuze als arteriële trombosen.6 De resultaten voor antilichamen tegen cardiolipine en ?₂-glycoproteïne zijn minder duidelijk. Deze systematische review wijst er verder op dat de kwaliteit van de besproken studies matig is. Zo werd slechts in de minderheid van de studies multivariabelenanalyse met logistische regressie verricht teneinde de relatieve bijdrage van afzonderlijke risicofactoren voor veneuze en arteriële trombose te evalueren. Voorts bepaalden de meeste studies APLA’s niet met gestandaardiseerde tests. Tenslotte werden in de dwarsdoorsnede- en patiënt-controlestudies de APLA’s bepaald ná het optreden van trombose, waarbij het dan onduidelijk is of dit een weergave is van de situatie vóór de ziekte of dat er wellicht sprake is van een gevolg.

Na deze review zijn er nog enkele studies verschenen waarbij wel een prognostische waarde wordt geclaimd. In een 5 jaar prospectief gevolgd cohort van 56 patiënten met een primair APS vond men 21 nieuwe trombotische gebeurtenissen bij 15 patiënten, waarbij een hogere IgG-anticardiolipinespiegel (> 40 GPL) significant meer risico met zich meebracht dan een lagere spiegel, namelijk 43 versus 8.7 (De hoeveelheid anticardiolipine-IgG wordt uitgedrukt in GPL-units door vergelijking van de ELISA-uitslag met een ijklijn.) Een ander cohortonderzoek beschrijft 194 APS-patiënten, gediagnosticeerd volgens de ‘oude’ APS-criteria, die een positieve testuitslag hadden voor lupusanticoagulans of anticardiolipine of voor beide, bij wie een positieve testuitslag voor anti-?₂-glycoproteïne verband hield met een verhoogd risico op trombose: 8 versus 3,1 per patiëntjaar.8 Anderen deden in een vergelijkbaar cohort een soortgelijke bevinding.9 Opgemerkt moet worden dat het in deze 3 studies bij de meeste patiënten ging om veneuze trombose, waardoor de relatie van APS met atherosclerose of arterieel vaatlijden niet duidelijker wordt. Evenmin wordt bij de analyse van arteriële trombosen gecorrigeerd voor risicofactoren als hypertensie of dyslipidemie en kan men vertekening door selectie niet uitsluiten.

Het enige ons bekende onderzoek naar arteriële aandoeningen dat prospectief was opgezet en waarbij wél werd gecorrigeerd voor andere risicofactoren toonde een onafhankelijk verband van APLA’s met ‘transient ischaemic attack’ (TIA) en herseninfarct bij vrouwen, maar niet bij mannen.10

Wij concluderen derhalve dat het APS, dat wil zeggen de aanwezigheid van APLA’s bij arterieel vaatlijden, vooralsnog geen evidente cardiovasculaire prognostische waarde heeft.

het vaststellen van aps bij premature atherosclerose heeft geen therapeutische consequenties

In 1995 werd op basis van een retrospectieve analyse gesuggereerd dat behandeling van het APS met warfarine in een hoge ‘international normalised ratio’(INR)-range (? 3,0) gunstiger was dan behandeling met warfarine met een lage intensiteit (11 Het ging in deze studie om 124 patiënten met hetzij een primair APS, hetzij een APS bij SLE of SLE-achtige ziekten, van wie 46 initieel een arteriële trombose had, waarbij het voornamelijk ging om herseninfarcten en TIA’s.

Opvallend in deze studie was de bevinding dat initiële arteriële trombose bij 93 van de patiënten gevolgd werd door de arteriële vorm en initiële veneuze trombose bij 76 door de veneuze vorm. Ook werd gevonden dat de incidentie van trombose erg hoog was na het staken van de orale anticoagulantia.11 Deze studie bood feitelijk het fundament voor de opsporing en agressieve behandeling van het APS. Echter, het betrof een retrospectieve en niet-gerandomiseerde studie met een heterogene patiëntenpopulatie uit een zeer gespecialiseerde kliniek. Inmiddels zijn de resultaten gepubliceerd van een prospectieve en gerandomiseerde multicenterstudie naar de effecten van behandeling met warfarine met een hoge intensiteit (INR: 3,1-4,0) versus een lage (INR: 2,0-3,0) gedurende 2,7 jaar. In dit methodologisch veel sterkere onderzoek werd geen toegevoegde waarde gevonden van de hoge-intensiteitsbehandeling met warfarine. Hoewel slechts een minderheid van de patiënten arteriële trombose had als inclusiecriterium maakte dit geen verschil in de resultaten.12

Een andere vraag is of warfarine superieur is aan acetylsalicylzuur in het voorkómen van recidieftrombosen in deze patiëntengroep. Voor patiënten met een herseninfarct blijkt dat niet zo te zijn; voor andere patiëntengroepen ontbreken gegevens. In de ‘Antiphospholipid antibodies and stroke study’ (APASS), onderdeel van de ‘Warfarin versus aspirin recurrent stroke study’ (WARSS), werd prospectief de behandeling met warfarine (INR: 1,4-2,8) vergeleken met die met acetylsalicylzuur 325 mg per dag.13 Hoewel patiënten met positiviteit voor zowel anticardiolipinen als lupusanticoagulans een iets grotere kans leken te hebben op recidieftrombose, maakte het soort behandeling geen verschil voor de kans op recidieftrombose binnen 2 jaar. Deze studie concludeerde dat het bepalen van APLA’s geen betekenis heeft voor patiënten met een recent herseninfarct en geringe neurologische uitval.13 Verder is reeds langer bekend dat de onderhoudsdosering acetylsalicylzuur ter preventie bij hart- en vaatziekten niet hoger hoeft te zijn dan 75-150 mg per dag.14

conclusie

Gezien vanuit het perspectief van premature atherosclerose is het APS een syndroom dat bestaat indien naast bijvoorbeeld hartinfarct, TIA of herseninfarct tevens bij herhaling een positieve testuitslag wordt gevonden voor een immunologische reactie waarvan de pathofysiologische betekenis onduidelijk is. Er zijn feitelijk weinig goede cohortstudies waarin de prognostische betekenis van APLA’s bij arteriële trombose wordt onderzocht. Veel studies combineren in de analysen arteriële met veneuze trombose. Studies komen veelal uit tertiaire centra, hetgeen wijst op de mogelijkheid van selectie- en publicatiebias. Voorts is het van belang dat de meeste studies, en met name die die een prognostische betekenis van APLA’s suggereren, methodologisch van matige kwaliteit zijn, vanwege hun retrospectieve karakter en gebrek aan medebeoordeling van traditionele risicofactoren.

Wij sluiten geenszins uit dat er bij sommige patiëntengroepen een verband kan bestaan tussen APLA’s en arteriële trombose of recidieven daarvan, maar het opsporen van APLA’s bij patiënten met premature atherosclerose is onzes inziens niet zinvol wegens het ontbreken van prognostische betekenis en, vooral, van therapeutische consequenties. Verder onderzoek naar deze vragen in goed gedefinieerde patiëntengroepen is nodig.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.