Vooralsnog ziekte van Duchenne niet behandelen met prednison

Onder ouders van patiënten met de erfelijke spierziekte van Duchenne is onrust ontstaan over de vraag of de behandeling met prednison die in de VS wordt gepropageerd nu ook in Nederland moet worden toegepast. Het Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek heeft naar aanleiding daarvan de Nederlandse hoogleraren neuromusculaire ziekten om een opinie verzocht over de volgende twee vragen:

– moet behandeling van de ziekte van Duchenne met prednison worden aanbevolen dan wel afgeraden?

– is nader onderzoek van het prednisoneffect bij de ziekte van Duchenne gewenst?

In dit commentaar geven wij de antwoorden op de vragen aan de hand van de informatie die door literatuuronderzoek is verkregen. In aansluiting daarop volgen de conclusies.

Gegevens uit de literatuur

Heeft prednison een gunstig effect?

Prednison verbetert de spierkracht en de motorische functies van patiënten met de ziekte van Duchenne, maar het kan progressie van de ziekte niet tegenhouden.1-10 Deze conclusies zijn verkregen door middel van zorgvuldig opgezette, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken. Het beslissende criterium (het zogenaamde primaire eindpunt) in de meeste van deze onderzoeken was de spierkracht, hetgeen niet wegneemt dat ook aan de verbetering van het functioneren aandacht is gegeven.

Hoe snel en hoe lang helpt prednison?

Het prednisoneffect is reeds na 10 dagen vast te stellen en blijft bij voortgezette medicatie tenminste 18 maanden,9 misschien zelfs 3 jaren,6 aanhouden.

Hoe hoog moet de dosering van prednison zijn?

Wil het prednisoneffect de moeite waard zijn, dan is een dosering nodig van 0,75 mgkgdag. Halvering van deze dosering vermindert het effect aanmerkelijk.8 Een hogere dosis biedt geen voordelen.5 Toediening om de andere dag vermindert het effect eveneens aanmerkelijk.7

Verbetert prednison het functioneren?

Het functioneren verbetert aanvankelijk licht en gaat vervolgens minder achteruit dan bij controlepatiënten. Ter toelichting het volgende: de Amerikaanse onderzoekers hebben voor de onderste extremiteiten een 10-punts- en voor de bovenste een 6-puntsfunctieschaal opgesteld.1112 De aanvankelijke verbetering (van het functioneren van de benen) en de daarnavolgende geringere achteruitgang (van de armen) zijn significant, maar bedragen gemiddeld altijd minder dan een halve punt.59 Prednison heeft verder significant gunstige effecten op het zo snel mogelijk uitvoeren van eenvoudige proeven (opstaan, traplopen) en op longfunctieproeven. Tijdens een 3 jaar durend onderzoek, waarvan 2 jaar zonder controlegroep, bedroeg de achteruitgang in spierkracht ongeveer eenvijfde van hetgeen op basis van de natuurlijke ontwikkeling van de ziekte verwacht had kunnen worden.6 Er zijn aanwijzingen dat behandeling met prednison het tijdstip uitstelt waarop men afhankelijk wordt van een rolstoel.313

Wat zijn de bijwerkingen?

De met corticosteroïden behandelde jongens worden vaak dik, soms zeer dik; zij krijgen meestal een Cushing-gelaat en zij blijven klein (40 minder groei bij een prednisondosering van 0,75 mgkgdag). Een minderheid van hen krijgt acne, hypertensie, gedragsstoornissen, kleine cataracten of andere ongewenste verschijnselen. De gewichtstoename leidt in ongeveer 7 van de gevallen tot stopzetting van de behandeling.3-9

Is het onderzoek naar bijwerkingen uitputtend verricht?

Onderzoek van het skelet heeft niet plaatsgevonden. Prednison leidt echter volgens de handboeken bij langdurige matige of hoge dosering op alle leeftijden tot osteoporose en collaps van wervellichamen.14 Bij behandeling met prednison van patiëntjes met juveniele chronische (reumatoïde) artritis komt collaps van wervellichamen – ten gevolge van osteoporose – 10 maal zo vaak voor als bij onbehandelde kinderen.15

Wat gebeurt er bij stopzetting van de prednisonmedicatie?

DeSilva et al. maken melding van een ernstige terugval van de spierkracht na stopzetting van de medicatie.3 Of dit naar het niveau van onbehandelde patiënten is of wellicht verder of minder ver, is onduidelijk. Over de reversibiliteit van de bijwerkingen wordt in de beschikbare onderzoeken geen informatie verstrekt.

Zijn er andere middelen met dezelfde gunstige werking als prednison?

Die vraag kan niet met zekerheid worden beantwoord:

– Deflazacort is een oxazolinederivaat van prednisolon; het is wat minder effectief dan prednison, maar heeft waarschijnlijk ook minder bijwerkingen, met name ten aanzien van het skelet.14 De geringere effectiviteit zou ondervangen kunnen worden door een wat hogere dosis; de bijwerkingen zouden dan mogelijk toch nog gunstig afsteken tegen die van prednison.1316 Deflazacort zou in een doseringsschema van 2 mgkg om de andere dag de afhankelijkheid van een rolstoel 1,3 jaar vertragen.13 Op dit onderzoek is echter kritiek mogelijk. Een tweearmig onderzoek van deflazacort versus prednison, in vergelijkbare doseringen, wordt verricht in Duitsland, maar is nog niet afgesloten. De werking op het skelet is in de 2 tot op heden gerapporteerde deflazacort-trials van de ziekte van Duchenne niet onderzocht. Deflazacort is in Nederland niet geregistreerd.

– Azathioprine doet evenals prednison de ontstekingsachtige celreacties in het spierweefsel verdwijnen,17 maar heeft geen spierversterkend effect en kan niet gebruikt worden ter verlaging van de dosering prednison.9

– Van ciclosporine is in een fase 2-onderzoek een gunstig effect gedemonstreerd. Een fase 3-onderzoek is (nog) niet verricht, wellicht vanwege de bescheiden grootte van het effect ( 20) of vanwege de ‘myopathie’ die zich een enkele keer als bijwerking kan voordoen.18

Hoe werkt prednison?

Laboratoriumonderzoek wijst op toename van de spiermassa door behandeling met corticosteroïden.519 Aanvankelijk is verondersteld dat het prednisoneffect zou kunnen berusten op het tegengaan van een secundaire auto-immuunreactie. Voor deze veronderstelling is echter geen steun gevonden.17 Men heeft gesuggereerd dat het prednisoneffect tot stand zou komen via stimulering van ‘insulin-like growth factor’ (IGF)-I; IGF-I gaat spierafbraak tegen.19

Wordt in de literatuur behandeling met prednison aangeraden?

Amerikaanse auteurs, zoals Griggs et al., vinden dat prednison vanaf de leeftijd van 5 jaar kan worden voorgeschreven, zolang als de bijwerkingen dit toelaten.9 Griggs et al. schrijven echter in hun recente boek over spierziekten, dat behandeling met prednison gereserveerd zou moeten blijven voor jongens die een belangrijke achteruitgang in functioneren tonen;20 gedoeld wordt op de achteruitgang die zich voordoet in de 2 tot 3 jaren voorafgaande aan rolstoelafhankelijkheid.

Sansome et al. achtten in 1993 de bijwerkingen die optreden bij een dosering van 0,75 mgkgdag niet acceptabel; zij geven geen nadere argumentatie.21 Zij zijn begonnen met een onderzoek naar het effect van prednison in een dosering van 0,75 mgkg gedurende de eerste 10 dagen van de maand.

Beschouwing en conclusies

In de loop der jaren is een lange lijst van farmaca onderzocht op hun mogelijke therapeutische betekenis voor patiënten met de ziekte van Duchenne. Deze farmaca bleken steeds zonder resultaat. Prednison is de laatste in deze reeks en de enige uitzondering. Het gunstige effect van corticosteroiden is in twee decennia door 6 verschillende groepen uit geheel verschillende delen van de wereld onderzocht en door 5 groepen bevestigd. De Clinical Investigation of Duchenne Muscular Dystrophy Group heeft een reeks van interventieonderzoeken aan het onderwerp gewijd en klaarheid gebracht over de dosering die het meeste effect heeft op de spierkracht, de snelheid waarmee het effect optreedt, de duur van het effect en de ernst van de bijwerkingen. De klinische waarnemingen worden gesteund door bevindingen bij laboratoriumonderzoek.

Dat in Nederland prednison niet al lang als regel wordt voorgeschreven, heeft te maken met twee problemen. Ten eerste is in de meeste onderzoeken spierkracht het belangrijkste criterium geweest voor de beoordeling van het prednisoneffect. Onderzoek van de gevolgen van prednisontoediening ten aanzien van beperkingen en handicaps zijn niet of onvoldoende verricht. Ten tweede is er onzekerheid over de vraag hoe zwaar men moet tillen aan de bijwerkingen. Hoe erg is het voor kinderen dik of zeer dik te worden, een Cushing-gezicht te hebben, gedragsstoornissen te krijgen en een of meer van de talrijke andere bijwerkingen? Daar komt dan nog bij dat het onderzoek op bijwerkingen onvolledig is verricht. Zo is niet nagegaan welke gevolgen de corticosteroïden hebben voor het skelet; dat wordt bij deze kinderen toch al osteoporotisch als gevolg van onvoldoende motorische activiteit. Langdurig gebruik van prednison in de geadviseerde dosis leidt waarschijnlijk tot het inzakken van wervellichamen en dit geeft weer risico voor zenuwletsel. Ernstige osteoporose zou een probleem kunnen vormen voor de scolioseoperaties die in Nederland tegenwoordig als regel worden verricht tijdens de eerste jaren van de rolstoelfase.

Samenvattend menen wij dat het voorschrijven van prednison voorlopig niet kan worden aangeraden, omdat de nadelen ervan kunnen opwegen tegen of kunnen overwegen op de voordelen, en dat niet zozeer in het begin als wel op de wat langere termijn. Het onderzoek naar de bijwerkingen dient te worden gecompleteerd. Aandacht zou moeten worden gegeven aan de mogelijkheid van alternatieve doseringsschema's. Wij menen dat nieuwe interventieonderzoeken gewenst zijn om de hier opgeworpen vragen te kunnen beantwoorden. Een initiatief tot dergelijk onderzoek is inmiddels genomen.