Volumeresuscitatie, wat is de oplossing?

Met een geschat verbruik van ongeveer 10 miljoen liter per jaar in Nederland is het makkelijk te vergeten dat infuusvloeistoffen geneesmiddelen zijn. Een gebrek aan goed onderzoek heeft er waarschijnlijk aan bijgedragen dat de keuze voor een bepaalde vloeistoftherapie vaak afhangt van de afdelingscultuur en de persoonlijke voorkeur van de verpleegkundige of arts. Recent is een aantal belangrijke publicaties verschenen op dit gebied. Wij geven een opsomming van de relevante bevindingen en doen enkele aanbevelingen. We concentreren ons hierbij op vloeistoftherapie bij ernstig zieke patiënten.

Beknopte geschiedenis van vloeistoftherapie

De geschiedenis van vloeistoftherapie begint rond 1830. Latta, arts en grondlegger van de intraveneuze vloeistoftherapie, beschreef tijdens een grote cholera-epidemie dat een verminderd circulerend volume van een patiënt met zout water kon worden hersteld. Omdat toediening in het colon averechts werkte, besloot hij ‘…to throw it immediately in the circulation’. Hij gebruikte een oplossing bestaande uit ‘…soda and two scruples of subcarbonate of soda in six pints of water’. Zijn artikel in The Lancet kreeg ook navolging in Nederland. Maar de epidemie kwam ten einde, Latta overleed en zijn eerste kristallijne vloeistof haalde nooit de tekstboeken.1

Rond 1880 ontwikkelde de fysioloog Ringer een oplossing die in staat was een kikkerhart buiten het lichaam te laten doorkloppen. De elektrolytsamenstelling leek redelijk op die van bloedplasma. Het gebruik van deze vloeistof bleef voornamelijk beperkt tot dierexperimenten.

Ongeveer 50 jaar later voegde de kinderarts Hartmann 28 mmol/l lactaat aan deze oplossing toe, ter bestrijding van acidose. Dit was het begin van klinische vochtresuscitatie.2

Het zogenoemde fysiologisch zout is waarschijnlijk pas rond 1900 ontwikkeld door de Nederlandse fysioloog Hamburger. Hij beschrijft dat een oplossing van 0,92% natriumchloride (NaCl) het meest lijkt op plasma van zoogdieren. In osmotische zin mag dit zo zijn, maar de chlorideconcentratie in deze oplossing is beduidend hoger dan in plasma. Een recent overzichtsartikel herinnert ons eraan dat de NaCl 0,9%-oplossing die tegenwoordig zo veel wordt gebruikt, helemaal niet ‘normaal’ of ‘fysiologisch’ is en dat de voorkeur hiervoor wellicht mede berust op deze bedrieglijke term ‘fysiologisch’.1

De Tweede Wereldoorlog staat aan de basis van de ontwikkeling van colloïden. De term komt van het Griekse ‘kolla’, dat ‘lijm’ betekent. Colloïden zijn vloeistoffen waarin zich een vaste stof bevindt die heel fijn is verdeeld maar niet is opgelost. Hiervan leek minder volume nodig te zijn dan van kristallijne vloeistoffen om toch eenzelfde effect op de bloeddruk te bereiken; dat was praktisch voor op het slagveld. Het is dus niet verwonderlijk dat colloïdale vloeistof voor het eerst werd toegediend aan bloedende soldaten. Dat gebeurde in 1941, na de aanval op Pearl Harbour, en het gebruikte colloïd was albumine.

Sinds die tijd ging men op zoek naar synthetische colloïden. Een markante doorbraak kwam in 1971, toen de Duitse firma Fresenius een nieuw zetmeelproduct voor intraveneuze vulling ontwikkelde onder de naam hydroxy-ethylzetmeel (HES).

Resuscitatievloeistoffen

Er zijn tegenwoordig veel verschillende infuusvloeistoffen die worden gebruikt voor volumeresuscitatie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen kristallijne en colloïdale vloeistoffen, elk met zijn eigen voor- en nadelen. De samenstelling en kostprijs van de meest gebruikte colloïdale en kristallijne vloeistoffen worden weergegeven in de tabel.

Kristallijne vloeistoffen variëren in hun elektrolytsamenstelling en toniciteit. De bekendste is NaCl 0,9%. Er zijn ook zogenaamde gebalanceerde vloeistoffen beschikbaar die de elektrolytsamenstelling van bloedplasma beter benaderen doordat zij aanmerkelijk minder chloride dan natrium bevatten. Als extra buffer bevatten zij lactaat, gluconaat, acetaat of maleaat. Voorbeelden zijn Ringer/lactaat, Normosol, Sterofundin ISO en Plasmalyte.

Colloïdale vloeistoffen Albumine is het enige natuurlijk voorkomende colloïd. Albumine draagt bij aan de colloïd-osmotische druk, werkt als natuurlijk anti-oxidant en transporteert bilirubine, vetzuren en hormonen.

Gelatines zijn eiwitten, ontstaan door hydrolyse van collageen. Gelatinedeeltjes zijn tot 35 kDa groot en daarmee kleiner dan albumine; daardoor dragen ze minder bij aan het colloïd-osmotische effect. Merknamen van synthetische colloïdale vloeistoffen op basis van gelatines zijn Haemaccel, Geloplasma of Gelofusine.

Hydroxy-ethylzetmeel (HES) is ook een synthetisch colloïd. Het wordt gevormd uit aardappel-, graan- of maiszetmeel (amylopectine) waarin een aantal glucosemoleculen is vervangen door hydroxy-ethylgroepen om afbraak door amylase tegen te gaan. Merknamen zijn Voluven, Volulyte en Hespan.

Nadelen van synthetische colloïden

Van colloïdale vloeistoffen werd altijd aangenomen dat hiermee het circulerend volume sneller herstelt, waardoor minder infusievloeistof nodig is en er minder oedeem in extremiteiten of longen ontstaat. Inmiddels blijkt hemodynamische stabiliteit vrijwel even snel bereikt te worden met kristalloïden als met colloïden.3,4 De hoeveelheid infusievloeistof die nodig is om hemodynamische stabiliteit te bereiken verschilt weliswaar iets, maar lang niet zoveel als voorheen werd aangenomen: de ratio kristalloïd/colloïd is ongeveer 1,4.3,5 In ieder geval lijkt gebruik van kristalloiden niet te leiden tot meer longoedeem.6 Dat colloïden slechts kortdurend een hemodynamische voordeel opleveren, is te verklaren doordat ze na enkele uren worden afgebroken of uitgescheiden of alsnog buiten de bloedbaan treden. Het gebruik van synthetische colloïden heeft wel duidelijke nadelen. Gelatine-infusen zijn berucht om allergische, soms zelfs anafylactische reacties. HES is tot maanden na toediening nog aantoonbaar in onder andere het reticulo-endotheliale systeem en de niertubuli; dit kan gepaard gaan met een verminderde nierfunctie en chronische jeuk.7 Ook remt HES de bloedplaatjesadhesie.8

De ernstigste complicatie bij gebruik van synthetische colloïden is nefrotoxiciteit. HES-producten stapelen in tubuli, waar ze met name in het proximale deel van de tubulus vacuolisatie kunnen veroorzaken (osmotische nefrose).

Daarnaast kunnen alle– ook de niet-synthetische – colloïden de glomerulaire filtratie belemmeren door verhoging van de colloïd-osmotische druk, zeker in geval van een lage glomerulaire perfusiedruk.9,10 Zetmeelproducten hebben de duidelijkste nadelige effecten op de nieren; gelatine-infusen zijn in mindere mate geassocieerd met achteruitgang van de nierfunctie. Gebruik van albumine leidt niet tot verlies van nierfunctie.5,11

Studies: colloïden versus kristalloïden

De discussie ‘colloïden of kristalloïden’ is oud, en voorkeuren verschillen aanzienlijk tussen landen.10 Gerandomiseerd onderzoek is er niet. De afgelopen jaren zijn wel onderzoeken en meta-analyses gepubliceerd die het noodzakelijk maken de discussie te actualiseren. We beperken ons hier tot de bespreking van vloeistofresuscitatie bij de kritiek-zieke patiënt buiten de operatiekamer, maar het is aannemelijk dat de bevindingen in grote lijnen ook gelden voor bijvoorbeeld vloeistofresuscitatie bij minder zieke patiënten met ondervulling.

In maart 2011 bleek Boldt, onderzoeker van colloïden – in het bijzonder HES – voor 89 van zijn 102 onderzoeken geen toestemming te hebben verkregen van een ethische commissie. Ook waren er aanwijzingen voor fraude met patiëntengegevens. Zijn studies suggereerden positieve effecten na toediening van HES, in strijd met de bevindingen van meta-analyses die zijn studies buiten beschouwing lieten.13,14 Ook wij bespreken alleen onderzoeken en meta-analyses waarin de bevindingen van Boldt niet zijn meegenomen. Alle genoemde getallen betreffen relatieve risico’s of relatieve risicoverschillen (RR).

Cochrane In een recente Cochrane-review werd het effect van de toediening van verschillende colloïdale en kristallijne vloeistoffen bij ernstig zieke patiënten vergeleken. Infusie met albumine resulteerde in vergelijking met kristalloïden bij 10.000 patiënten in een gelijke mortaliteit. Gebruik van HES gaf een hogere sterfte (RR: 1,10; 95%-BI: 1,02-1,19; p = 0,04). 500 patiënten werden met gelatinevloeistoffen behandeld. Zij hadden ten opzichte van kristalloïden een relatief risico op sterfte van 0,91, maar met een zeer wijd betrouwbaarheidsinterval.15

HES Recent werden 7000 Intensive Care(IC)-patiënten gerandomiseerd naar intraveneuze vulling met HES of NaCl 0,9%. Gebruik van HES ging gepaard met een niet-significante 6% toename in sterfte (95%-BI: 0,96-1,18; p = 0,26) en toename van bijwerkingen zoals jeuk en rash. Significant vaker was nierfunctievervangende behandeling nodig (RR: 1,21; 95%-BI: 1,00-1,45; p = 0,04) in de HES-groep.16

In een ander onderzoek onder 800 patiënten met ernstige sepsis ging gebruik van HES gepaard met 17% meer sterfte dan bij Ringer/acetaat (95%-BI: 1,01-1,36; p = 0,03), was er vaker nierfunctievervangende behandeling nodig (RR: 1,35; 95%-BI: 1,01-1,80; p = 0,04) en waren er – niet significant – meer ernstige bloedingen.17 De afgelopen maanden verschenen 3 systematische reviews en meta-analyses waarin werd gekeken naar het effect van intraveneuze vulling met (a) HES, (b) specifiek 6% HES (de meest gebruikte HES-variant waarbij 1 liter vloeistof 60 g zetmeel bevat) en (c) van vulling met HES bij sepsispatiënten. In deze 3 groepen was een significante oversterfte van respectievelijk 9, 8 en 13% en een grotere kans op de noodzaak van nierfunctievervangende behandeling, respectievelijk 32, 25 en 41%.13,18,19 Deze nadelige uitkomsten werden voornamelijk gevonden in studies die vulling met HES vergeleken met toediening van een kristallijne oplossing.13,17

Gelatine Het gebruik van gelatines als intraveneuze vulling is relatief slecht onderzocht. Een recente meta-analyse vergeleek het gebruik van gelatines bij verschillende groepen patiënten – patiënten die electieve chirurgie ondergingen, kinderen en volwassenen. Over de hele groep genomen ging gelatinegebruik gepaard met een 12% hogere mortaliteit en 28% meer bloedtransfusiebehoefte, beide bevindingen waren niet significant.20

Trendanalyse Op grond van voortschrijdend inzicht wijzigde een IC in Duitsland over de jaren heen het resuscitatiebeleid van HES-gebruik naar gelatinegebruik naar louter gebruik van kristallijne vloeistoffen. Dit vormde de basis voor een observationeel onderzoek bij meer dan 1000 patiënten die gedurende deze jaren een van de genoemde vormen van intraveneuze vulling kregen toegediend. De 3 verschillende groepen waren gelijk van grootte. In alle groepen bleken de shockindicatoren ‘lactaat’, ‘centrale veneuze zuurstofsaturatie’ en ‘gemiddelde arteriële bloeddruk’ in hetzelfde tijdsbestek te normaliseren. Bij toediening van kristalloïden waren meer vloeistof en meer gebruik van vasopressoren nodig de zuurstofsaturatie en de bloeddruk te normaliseren. Toediening van colloïden ging gepaard met langere opnameduur op de IC, meer beademingsdagen, een groter infusievolume, meer bloedtransfusies en meer nierschade. Ook was nierfunctievervangende behandeling vaker nodig. De mortaliteit was gelijk in de 3 periodes die werden vergeleken.11

Albumine In de ‘Saline versus albumin fluid evaluation’(SAFE)-trial werden 7000 volwassenen gerandomiseerd naar toediening van albumine of NaCl 0,9%.5 Er was geen verschil in mortaliteit of in andere uitkomstmaten. In een later gepubliceerde subgroepanalyse van 1218 septische patiënten werd, gecorrigeerd voor verschillen bij aanvang van de studie, in de albuminegroep een lager risico op sterfte gevonden (RR: 0.71; 95%-BI: 0,52–0,97; p = 0,03).21 Toediening van albumine ging niet gepaard met nierfunctieverslechtering. In de subgroep met traumatisch hersenletsel was de mortaliteit bij albuminetoediening evenwel hoger.22

In een meta-analyse bij patiënten met sepsis ging gebruik van albumine gepaard met een lagere mortaliteit (RR 0,82: 95%-BI; 0,67-1,00; p 23 Beperkingen van deze meta-analyse waren dat deze veel subgroepanalysen bevatte en dat albumine in sommige studies was vergeleken met toediening van colloïdale vloeistoffen en in andere studies met toediening van kristallijne vloeistoffen. Desalniettemin suggereren de gegevens een gunstig effect van vochtresuscitatie met albuminevloeistoffen bij sepsispatiënten. Dit jaar worden de resultaten verwacht van een grote gerandomiseerde studie bij patiënten met sepsis bij wie het effect van toediening van 20%-albumine wordt vergeleken met het effect van kristalloïden (clinical trials.gov: NCT00707122).

Welk kristalloïd?

De meest gebruikte kristallijne vloeistof is zonder twijfel NaCl 0,9%. Infusie van grote hoeveelheden NaCl 0,9% kan echter leiden tot hyperchloremische acidose met mogelijk nadelige effecten op de hemostase en de nierfunctie.24

In een retrospectieve cohortstudie werden patiënten vergeleken die tijdens een open buikoperatie NaCl 0,9% (n = 30.000) dan wel Plasma-Lyte (n = 1000) toegediend kregen. Plasma-Lyte is een gebalanceerde oplossing acetaat/gluconaat die minder chloride bevat dan NaCl 0,9%. Toediening van Plasma-Lyte gaf minder postoperatieve complicaties zoals nierfunctieverslechtering en bloedtransfusie was minder vaak nodig.25

In een recent groot longitudinaal onderzoek werd intraveneuze vulling met NaCl 0,9% vergeleken met Ringer/lactaat. Ook hier ging gebruik van de gebalanceerde oplossing gepaard met minder achteruitgang van de nierfunctie. Nierfunctievervangende behandeling was 50% minder vaak nodig. Verschil in mortaliteit is er niet.26

Wat doen we in Nederland?

De vraag ‘welke resuscitatievloeistof gebruiken we?’ is zeer actueel, blijkt uit een telefonische steekproef die dit jaar onder 20 Nederlandse ziekenhuizen – waaronder alle academische centra – is afgenomen. Op vrijwel alle IC’s is het gebruik van colloïden in de afgelopen jaren afgenomen. Als er al colloïden gebruikt worden, dan is dat meestal HES (in 8 van de 20 ziekenhuizen) en soms gelatine (2/20) of albumine (2/20). Op 8 van de 20 IC’s worden in het geheel geen synthetische colloïden meer gebruikt.

Als kristalloïd wordt initieel meestal NaCl 0,9% gekozen, maar daarnaast winnen gebalanceerde vloeistoffen zoals Ringer/lactaat toenemend terrein. Op 5 van de 20 IC’s is Ringer/lactaat de eerste keus, terwijl het product op 3 andere IC’s niet aanwezig was. Redenen die men aangeeft om voor Ringer/lactaat te kiezen zijn divers. Ringer/lactaat voorkomt of herstelt hyperchloremische acidose, veroorzaakt minder hypernatriëmie en wordt gekozen als men verwacht dat een groot volume toegediend moet worden en de plasmakaliumconcentratie aangevuld moet worden.

De dalende tendens in colloïdgebruik is ook te zien op de SEH’s van deze 20 ziekenhuizen, hoewel colloïden daar in vergelijking met de IC’s laagdrempeliger gebruikt worden – meestal (op 11 van de 20 SEH’s) HES, soms gelatine (5 van de 20). Ook hier wordt het al meer gebruikelijk om Ringer/lactaat toe te dienen, maar nog niet in de mate waarin dat op IC’s gebeurt.

Conclusie

Gebruik van colloïdale vloeistoffen voor resuscitatie van de circulatie is terecht op zijn retour. Met name het gebruik van hydroxy-ethylzetmeel, in ons land nog steeds het meest gebruikte colloïd, is niet goed te verdedigen. Toediening van HES resulteert in vergelijking met kristalloïde vloeistoffen in een hogere sterfte en veroorzaakt meer nefrotoxiciteit. Gebruik van gelatine-vloeistoffen is slecht onderzocht, hierover kunnen we dus geen onderbouwd advies geven.

Ook het kostenaspect zou een rol moeten spelen bij het kiezen van een resuscitatievloeistof. Waarom meer betalen voor een colloïdale vloeistof als de meerwaarde daarvan niet is aangetoond maar er wel evidente nadelen zijn? Albuminevloeistoffen zijn erg duur, maar in bijzonder gevallen valt voor gebruik daarvan nog wel een lans te breken, met name bij sepsispatiënten met refractaire hypoperfusie en bij uitgesproken hypoalbuminemie.

Ook het kristalloïde landschap verandert. Gebalanceerde vloeistoffen zoals Ringer/lactaat winnen terrein. De onderbouwing hiervoor is slechts gebaseerd op 2 grote observationele onderzoeken met klinische uitkomstmaten; harde bewijzen zijn er dus nog niet. Dat gezegd hebbende moet men zich realiseren dat 0,9% natriumchloride de huidige strenge eisen voor toelating op de markt waarschijnlijk niet eens zou kunnen doorstaan. Ringer/lactaat is niet duurder dan NaCl 0,9% en lijkt qua samenstelling meer op bloedplasma, terwijl vochtresuscitatie met NaCl 0,9% acidose en mogelijk nierinsufficiëntie veroorzaakt.

In ieder geval wint Ringer het van Hamburger op anciënniteit; anderhalve eeuw na de eerste beschrijving is de gebalanceerde vloeistof terug op het toneel.

Leerpunten

• Er zijn 2 typen infuusvloeistoffen voor volumeresuscitatie: kristallijne, zoals NaCl 0,9% en Ringer/lactaat, en colloïdale, op basis van hydroxy-ethylzetmeel (HES), albumine of gelatine.

• De keuze voor een van deze vloeistoffen lijkt voornamelijk bepaald door persoonlijke voorkeur van de arts of lokale traditie van een afdeling.

• Infusie van colloïdale oplossingen kan resulteren in anafylaxie, nierinsufficiëntie en verhoogde bloedingsneiging.

• Toediening van HES gaat gepaard met een hogere mortaliteit en een groter aantal patiënten dat nierfunctievervangende behandeling nodig heeft.

• Ringer/lactaat is een kristallijne vloeistof die de samenstelling van bloedplasma beter benadert dan ‘fysiologisch’ zout (NaCl 0,9%)

• Kristallijne vloeistof is te verkiezen boven colloïdale vloeistof. Bij septische patiënten echter, verdient albumine mogelijk de voorkeur.