Vergroot een gereduceerde nierfunctie (creatinineklaring 10-15 ml/min), zonder acidose, het gevaar voor het ontstaan van melkzuuracidose door metformine?

_{VRAAG 4.} Metformine wordt toegepast bij de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2, bij wie het de insulinegevoeligheid vergroot. Een van de mogelijke bijwerkingen, de ernstigste, is een levensbedreigende melkzuuracidose – de kans hierop is vergroot bij een verminderde nierfunctie. Is het zo dat een gereduceerde nierfunctie (creatinineklaring 10-15 ml/min), zonder acidose, het gevaar vergroot voor het ontstaan van melkzuuracidose door metformine?

_ANTWOORD. Melkzuur wordt gevormd in de lever (glycolyse) en door anaërobe afbraak van glucose, bijvoorbeeld in de spieren. Een deel van het gevormde lactaat wordt uitgescheiden door de nieren en voor een deel gemetaboliseerd in de lever (gluconeogenese en oxidatie). Melkzuuracidose kan ontstaan als gevolg van een toegenomen productie en/of een gestoorde klaring.1 De biguaniden, en fenformine in het bijzonder, staan bekend om het risico op het ontstaan van lactaatacidose. Van fenformine is een incidentie van 1 lactaatacidose per 1000 patiëntjaren gerapporteerd.2 De sterfte van lactaatacidose ligt rond de 30-50. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het ontstaan van lactaatacidose is niet volledig opgehelderd. Van fenformine wordt aangenomen dat dit de mitochondriële functie remt met als gevolg afname van de gluconeogenese en melkzuuroxidatie. Hierdoor komt de klaring van melkzuur in het geding. De hoge incidentie van melkzuuracidose was de reden om fenformine in 1976 van de Amerikaanse markt te halen.3

Het verband tussen metformine en lactaatacidose is aanzienlijk minder duidelijk. Weliswaar remt metformine de hepatische glucoseproductie, maar of dit gebeurt door de functie van de mitochondriën te beïnvloeden is niet onomstotelijk aangetoond. Zo is geen verband aangetoond tussen de hoogte van de metforminespiegels en de melkzuurconcentratie. Ook is de affiniteit van metformine voor de mitochondriale membraan aanzienlijk geringer dan die van fenformine. Dit verklaart mogelijk de veel lagere incidentie van melkzuuracidose bij metforminegebruik.3 Recent bevolkingsonderzoek in Canada heeft een incidentie van 9 per 100.000 patiëntjaren (95-BI: 0-21) laten zien, dus aanzienlijk lager dan voor fenformine.4 Bovendien geven deze onderzoeken aan dat in de meeste gevallen andere factoren bijgedragen hebben aan het ontstaan van melkzuuracidose, zoals sepsis, hartfalen, ernstige nierfunctiestoornissen, chronisch longlijden gepaard gaande met hypoxie, en hoge leeftijd. De genoemde factoren dragen alle bij aan een toegenomen lactaatproductie en/of gestoorde klaring.

In het eerste jaar na de introductie van metformine op de Amerikaanse markt ontving de Food and Drug Administration 66 meldingen van lactaatacidose, waarvan 47 konden worden bevestigd (melkzuurconcentratie hoger dan 5 mmol/l).5 Risicofactoren voor lactaatacidose waren aantoonbaar bij 43 van deze personen. In volgorde van frequentie van vóórkomen waren dit preëxistente hartziekten, onder meer decompensatio cordis (68), nierinsufficiëntie (28), leeftijd boven 80 jaar (17) en chronisch longlijden (6). Van deze groep overleden 20 patiënten.

In overeenstemming hiermee zijn de contra-indicaties voor het gebruik van metformine die opgenomen zijn in de bijsluitertekst: nierfunctiestoornissen, circulatieproblemen, chronische hypoxie en leverinsufficiëntie. Indien deze contra-indicaties in acht worden genomen, kan metformine zonder problemen worden voorgeschreven. De veiligheid van metformine, indien gebruikt in de afwezigheid van de genoemde risicofactoren, blijkt tevens uit een zeer recente Cochrane-review (www.update-software.com/abstracts/ab002967.htm).6 Deze meta-analyse omvatte 176 gerandomiseerde onderzoeken. In deze gebundelde observatie ontstond gedurende 35.619 patiëntjaren geen enkel geval van melkzuuracidose. Een aanvullende belangrijke bevinding is dat de lactaatspiegels bij de met metformine behandelde patiënten niet verschilden van die bij de controlepersonen. De conclusie van deze meta-analyse is dat er geen verband bestaat tussen metformine en melkzuurspiegels indien de contra-indicaties, dus ook gereduceerde nierfunctie, in acht worden genomen.