Verbeterde diagnostiek van invasieve aspergillose en systematische controle bij patiënten met een verhoogd risico

Ede, maart 2005,

Als een belangrijke aanwinst voor de diagnostiek positioneren Verweij et al. (2005:561-7) Platelia Aspergillus, een commerciële ELISA waarmee galactomannan, een celwandbestanddeel van Aspergillus, kan worden aangetoond. De genoemde sensitiviteit (95%) en specificiteit (98%) zijn inderdaad veelbelovend. Toch willen wij waarschuwen voor een te hoge verwachting van deze bepaling voor het klinisch-besluitvormend proces, omdat de literatuur uiteenlopende resultaten laat zien. Daarnaast is er voor intensive-carepatiënten een groeiende behoefte aan goede diagnostiek naar invasieve aspergillose. Omdat er vrijwel geen literatuur is over het gebruik van de Platelia Aspergillus-ELISA voor laatstgenoemde patiëntencategorie, zijn wij benieuwd wat de ervaringen van de auteurs met de test zijn binnen deze specifieke groep.

In een prospectief onderzoek van 3327 sera bij 807 patiënten werd in de groep van patiënten met een bewezen of waarschijnlijk geachte invasieve aspergillose slechts een sensitiviteit van 50% gevonden.1 Bij 154 levertransplantatiepatiënten was de specificiteit 87%.2 Bij patiënten op een pediatrische Intensive Care werd 83% fout-positieve resultaten gevonden.3

Er wordt gewezen op het feit dat het gebruik van piperacilline-tazobactam tot fout-positieve resultaten zou kunnen leiden. Inmiddels is ook bij een immuungecompromitteerde patiënt een verband tussen de amoxicillineconcentratie en de optische dichtheidsindex voor galactomannan aangetoond.4 Fout-positieve resultaten blijken niet alleen door antibiotica, maar ook door voeding en kruisreactiviteit met andere gisten en schimmels te kunnen optreden.5

Zeer recent werd nog eens de beperkte waarde van de test aangetoond, waarbij de genoemde en aanbevolen criteria van de European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycosis Study Group (EORTC/MSG) werden aangehouden. Hematologische hoogrisicopatiënten werden tweemaal per week getest. En zelfs door de, door de fabrikant van de test aanbevolen, grenswaarde van 1,5 te laten dalen naar 0,5 en 1 in plaats van 2 positieve bepalingen per week te accepteren, werden bij geen van 12 patiënten met aanwijzingen voor invasieve aspergillose sequentiële, intermitterende of enkele positieve bevindingen gedaan.6

Recent werd de (1→3)β-D-glucaantest in een groep van 40 neutropene patiënten gecombineerd met de Platelia Aspergillus, waarbij het mogelijk bleek de kans op fout-positieve resultaten terug te brengen.7 Wellicht dat een combinatie van technieken de complexe besluitvorming rond invasieve aspergillose in verschillende patiëntengroepen verder kan ondersteunen.

Bij intensive-carepatiënten bij wie invasieve aspergillose wordt vermoed, is nog geen goede literatuur beschikbaar over deze bepaling en zijn de kansen op slechtere voorspellende waarden op theoretische gronden aanzienlijk. De auteurs kunnen wellicht aangeven welke ervaring zij in deze specifieke patiëntengroep hebben opgedaan.

Onzes inziens lijkt meer onderzoek noodzakelijk voordat een grootschalige implementatie kan worden gerechtvaardigd. Wij pleiten ervoor dat bij verder onderzoek de inzetbaarheid van de test bij intensive-carepatiënten ook geëvalueerd zal worden.

Nijmegen, april 2005,

Zoals wij hebben aangegeven, bestaat er in de literatuur aanzienlijke variatie in de testkarakteristieken, met name de sensitiviteit, van de Platelia Aspergillus-ELISA, ondanks het feit dat de kit wereldwijd door één fabrikant geproduceerd wordt. Er is vermoedelijk een groot aantal variabelen die invloed hebben op de sensitiviteit en de specificiteit van de ELISA, zoals biologische factoren (onderliggende ziekte van de patiënt en expositie aan antifungale middelen) en epidemiologische factoren (de frequentie van monsterafname en de afkapwaarde).

Recent is aangetoond dat expositie van patiënten aan antifungale middelen grote invloed heeft op de sensitiviteit van de Platelia Aspergillus-ELISA. Bij patiënten met bewezen invasieve aspergillose die antifungale profylaxe ontvingen, was de sensitiviteit van de Platelia Aspergillus-ELISA slechts 20%, dus veel lager dan bij de patiënten die geen profylaxe kregen (87,5%).1 Deze observatie is ook gedaan voor andere surrogaatmerkers, zoals circulerend Aspergillus-DNA. In vele studies wordt niet vermeld of patiënten antifungale profylaxe kregen. Deze informatie ontbreekt ook in het onderzoek van Allan et al. waar collegae Van Zanten et al. aan refereren.2

Recent hebben wij een overzicht gegeven van factoren die de karakteristieken van de Platelia Aspergillus-ELISA kunnen beïnvloeden.3 Naarmate er meer onderzoek wordt verricht, zal de invloed van bepaalde variabelen op de testkarakteristieken duidelijker worden.

Omdat in het door ons genoemde protocol de ELISA wordt gebruikt als screeningstest, zijn behalve de sensitiviteit en specificiteit ook de prevalentie van de infectie van groot belang voor de positief voorspellende waarde van de test. Daarom dient de door ons beschreven strategie uitsluitend toegepast te worden bij die patiëntengroepen bij wie het risico op invasieve aspergillose relatief hoog is (> 5%), zoals bij granulocytopenische patiënten met acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, en patiënten die myeloablatieve conditionering ondergaan ter voorbereiding van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Onze ervaring is dat in deze situatie de door ons beschreven protocollaire benadering zeer goed toepasbaar is indien de verschillende ondersteunende disciplines, zoals medische microbiologie, radiologie en pulmonologie, goed op elkaar zijn afgestemd.

Bij andere patiëntengroepen, bij hen bijvoorbeeld die een orgaantransplantatie hebben ondergaan of die opgenomen zijn op de Intensive Care, is de ervaring met de Platelia Aspergillus-ELISA en andere surrogaatmerkers beperkt, en lijkt de sensitiviteit lager. Dit zou kunnen samenhangen met de mate waarin Aspergillus angio-invasief kan groeien, waardoor het galactomannan vrij kan komen in de circulatie. Zelf hebben wij eerder een patiënt beschreven met chronische granulomateuze ziekte, die zich presenteerde met meerdere Aspergillus-abcessen.4 Hoewel de concentratie van galactomannan in de abcesholte zeer hoog was (tot 70 ng/ml), werd er bij herhaling geen circulerend galactomannan aangetoond.

Onze ervaring met de Platelia Aspergillus-ELISA bij patiënten die niet behoren tot een klassieke risicogroep is te beperkt om conclusies te trekken. Dat neemt niet weg dat wij ervan overtuigd zijn dat de Platelia Aspergillus-ELISA bij neutropenische patiënten en als onderdeel van een diagnostisch protocol een duidelijke meerwaarde heeft voor de vroegtijdige diagnose van invasieve aspergillose. Of deze bepaling ook diagnostische waarde heeft voor andere patiëntengroepen, zoals patiënten op de Intensive Care, dient verder onderzocht te worden.