Van gen naar ziekte; van het ABCA4-gen naar de ziekte van Stargardt, kegel-stavendystrofie en retinitis pigmentosa

- Autosomal recessive Stargardt disease is caused by mutations in the ABCA4 gene. Mutations in ABCA4 are also found in two-thirds of cases with autosomal recessive cone-rod dystrophy, and a small fraction of patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa. Patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa, the most severe of these three phenotypes, invariably carry ABCA4 inactivating mutations; patients with autosomal recessive cone-rod dystrophy and Stargardt disease carry combinations of mutations that do not completely inactivate the retina specific ‘ATP-binding cassette transporter’ (ABCR) protein. DNA diagnostics is complicated by the high allelic heterogeneity and the uncertainty as to whether some ABCA4 variants are pathological. Nevertheless, ABCA4 mutation analysis is particularly important for patients with cone-rod dystrophy to confirm the autosomal recessive mode of inheritance.

Inleiding

de ziekten

De ziekte van Stargardt is een vrijwel uitsluitend autosomaal recessief overervende juveniele maculadegeneratie. De meeste patiënten vertonen centrale gezichtsvelduitval tussen de 5 en 15 jaar en zijn ongeveer 10 jaar na de eerste visusklachten ernstig slechtziend. De ziekte wordt gekenmerkt door fundoscopisch goed zichtbare ‘vissenstaart’-achtige vlekjes in en rond de macula (figuur 1b). Deze vlekjes bestaan uit ophopingen van lipofuscine in het retinale pigmentepitheel. Bij fluorescentieangiografie is hierdoor geen vaatvlies zichtbaar, hetgeen eveneens kenmerkend is voor deze aandoening. In latere fasen van de aandoening worden vaak atrofische veranderingen van de macula zichtbaar. Een elektroretinogram (ERG), dat de totale activiteit van de staafjes of kegeltjes van het netvlies meet, is bij de meeste patiënten niet afwijkend. Een ERG waarbij alleen de kegeltjesfunctie van het centrale deel van het netvlies (de macula) wordt gemeten, is daarentegen vaak wel subnormaal. Bij enkele patiënten kan in het verloop van…