Van gen naar ziekte; hypofosfatemische rachitis en het PHEX-gen

- X-linked hypophosphataemic rickets is associated with mutations in the PHEX gene on the short arm of the X chromosome, encoding a membrane-bound endoprotease which is predominantly expressed in osteoblasts. Defective PHEX function leaves phosphaturic peptides such as FGF23 uncleaved, enabling these peptides, known as phosphatonins, to fully exert their phosphaturic potential in the proximal tubule of the kidney. An autosomally inherited form of hypophosphataemic rickets is caused by mutations in the proteolytic processing site of FGF23 itself, while in tumour-induced osteomalacia overproduction of FGF23 and possibly other phosphatonins causes the processing capacity to be exceeded, resulting in phosphaturic hypophosphataemia and osteomalacia.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1390-4

Inleiding

de ziekte

Sommige kinderen met rachitis – bij volwassenen spreken wij over osteomalacie – reageren niet goed op de gebruikelijke dosis colecalciferol (vitamine D; 400-1000 IE/dag). Meestal berust deze ‘vitamine D-resistentie’ op hypofosfatemie door fosfaatverlies via de nier. Men spreekt dan van hypofosfatemische rachitis.1 De meest voorkomende variant van deze aandoening erft X-gebonden dominant over en staat bekend als ‘geslachtsgebonden hypofosfatemische rachitis’ (Online Mendelian Inheritance in Men (OMIM) nummer 307800). Er bestaat ook een autosomaal dominant overervende variant (OMIM nummer 193100), maar die is veel zeldzamer.

Bij kinderen uit reeds bekende families met hypofosfatemische rachitis kan de diagnose meestal al in het eerste levensjaar worden gesteld op basis van biochemische bevindingen. Andere kinderen presenteren zich vaak pas in het 2e of 3e levensjaar met in ernst toenemende O- of X-benen (figuur 1), waarbij zij rachitische afwijkingen hebben op de röntgenfoto’s van handen en knieën (figuur…