Tromboprofylaxe met laagmoleculaire heparine niet voldoende effectief bij zwangeren met hoog risico*

Inleiding

Het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) is 5 keer zo hoog tijdens de zwangerschap en in het kraambed dan in de periode buiten de zwangerschap.1 Vanwege dit verhoogde risico heeft de American College of Chest Physicians (ACCP) een richtlijn opgesteld met adviezen om vrouwen met een verhoogd risico op VTE te behandelen met laagmoleculaire heparine (LMWH) tijdens de zwangerschap en/of in het kraambed.2 Echter, de meeste van deze adviezen zijn zwakke aanbevelingen waarbij verschillende opties worden geboden en waarbij het onduidelijk is hoe de verhouding van risico’s, kosten en belasting voor de patiënt liggen ten opzichten van de preventie van VTE’s. De oorzaak hiervan is dat de richtlijnen veelal gebaseerd zijn op data van retrospectieve cohortstudies waarin de onderzoekspopulatie en de dosering LMWH erg heterogeen waren.3-4

Aangezien de beste behandelingsstrategie voor deze groep vrouwen niet bekend is, zijn er verschillende nationale richtlijnen en ziekenhuisprotocollen in omloop die gebaseerd zijn op de ACCP-richtlijnen.5-7 Eén van de opties is om profylactisch een lage dosis LMWH voor te schrijven. Voordelen van deze optie is dat de dosering niet hoeft te worden aangepast aan het gewicht en de anti-Xa-spiegels niet hoeven te worden gecontroleerd.8

Wij verrichtten een retrospectief cohortonderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van een protocol waarbij tromboseprofylaxe werd toegepast met een lage dosis LMWH bij vrouwen met een intermediair of hoog risico op zwangerschapsgerelateerde VTE.

Patiënten en Methoden

Dataverzameling en patiënten

De studiepopulatie bestond uit zwangere vrouwen die bekend waren bij de afdeling Verloskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Wij doorzochten de elektronisch patiëntendossiers op de zoektermen ‘trombose’, ‘embolie’ of ‘antistolling’ in de tijdsperiode 1996-2010. Vrouwen werden geëxcludeerd als zij LMWH gebruikten om een andere reden dan tromboseprofylaxe vanwege een verhoogd risico op VTE.

Zwangere vrouwen met een intermediair of hoog risico op VTE werden behandeld volgens ons protocol (tabel 1):7 zwangeren met een intermediair risico werden behandeld met een profylactische dosis LMWH gedurende 6 weken post partum. Zwangeren met een hoog risico, bijvoorbeeld als zij een trombosebeen of longembolie in de voorgeschiedenis hadden of bij dragerschap van een trombofiliedefect, kregen een profylactische dosis LMWH tijdens de zwangerschap en 6 weken post partum voorgeschreven. Medische voorgeschiedenis (in het bijzonder eerdere VTE en trombofiliestatus), klinische gegevens, medicatie tijdens en na de zwangerschap en obstetrische gegevens werden ingevoerd in een database.

Een profylactische dosis LMWH bestond uit nadroparine 2850 internationale antifactor Xa-eenheden (IE) 1 dd per subcutane injectie of een equivalent daarvan. Bloedverlies post partum werd geschat met behulp van de gravimetrische methode. Deze methode bestaat uit het wegen van materialen zoals doorweekte celmatjes en daarvan het droge gewicht af te trekken. Follow-upgegevens tot 3 maanden post partum waren bekend voor alle vrouwen.

Eindpunten

Het primaire eindpunt was een zwangerschapsgerelateerde symptomatische VTE, dan wel longembolie of diepveneuze trombose, vastgesteld volgens gangbare diagnostiek.9 Een VTE werd beschouwd als ‘zwangerschapsgerelateerd’ als deze optrad tijdens de zwangerschap of ≤ 3 maanden post partum of na een zwangerschapsafbreking bij ≥ 16 weken amenorroeduur (AD).

Het secundaire eindpunt was haemorrhagia post partum (HPP), gedefinieerd volgens de WHO-criteria als: bloedverlies > 500 ml ≤ 24 h na een vaginale bevalling of een sectio caesaria.10 Omdat de WHO-criteria voor HPP omstreden zijn, werd tevens ‘ernstige HPP’ vastgesteld met als criterium > 1000 ml bloedverlies.11

Statistische analyse

Wij berekenden het absolute risico van een zwangerschapsgerelateerde VTE en het 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) door het aantal zwangerschapsgerelateerde VTE’s te delen door het aantal zwangerschappen. Eerst analyseerden wij alleen de eerste zwangerschappen in de database, aangezien een eerdere zwangerschap de therapiekeus voor de volgende zwangerschap zou kunnen beïnvloeden. Daarna analyseerden wij alle zwangerschappen. De frequentie van HPP en bloedtransfusies ≤ 24 h na de bevalling werd vergeleken tussen de vrouwen die LMWH tijdens de zwangerschap gebruikten en de vrouwen die post partum met LMWH startten. De χ²-toets werd gebruikt om na te gaan of deze groepen van elkaar verschilden. Een p-waarde < 0,05 werd gekozen als teken van statistische significantie.

Resultaten

Met onze zoekactie werden in totaal 316 vrouwen gevonden. Hiervan excludeerden wij er 220 die LMWH om een andere reden gebruikten dan tromboseprofylaxe vanwege een verhoogd risico op VTE. Vervolgens werden 5 vrouwen geëxcludeerd die een intermediaire (n = 3) of een therapeutische dosis (n = 2) gebruikten, zodat wij uiteindelijk 91 vrouwen analyseerden die een profylactische dosis LMWH tijdens de zwangerschap en/of in het kraambed hadden gebruikt (tabel 2). Deze 91 vrouwen hadden in totaal 126 zwangerschappen doorgemaakt die konden worden geanalyseerd: 34 vrouwen hadden 44 zwangerschappen met een intermediair risico op VTE en 57 vrouwen hadden 82 zwangerschappen met een hoog risico. De meeste vrouwen (93,4%) hadden een VTE in de voorgeschiedenis en 41,8% (n = 38) was drager van een trombofiliedefect.

Van de 34 vrouwen die alleen tromboseprofylaxe in het kraambed kregen, hadden er 9 volgens het protocol ook tijdens de zwangerschap LMWH-profylaxe moeten krijgen. Van de 57 vrouwen die tijdens de zwangerschap en in het kraambed LMWH-profylaxe kregen, hadden er 7 volgens protocol alleen in het kraambed profylaxe moeten krijgen.

Frequentie van VTE

De frequentie van zwangerschapsgerelateerde VTE ondanks tromboseprofylaxe volgens protocol was 5,5% (n = 5; 95%-BI: 2,4-12,3) bij analyse van de eerste zwangerschap in de database (tabel 3). Alle 5 VTE’s traden op bij de hoogrisico-vrouwen die tijdens de zwangerschap en in het kraambed een profylactische dosis LMWH gebruikten. 1 VTE (1,1%; 95%-BI: 0,3-5,9) trad ante partum op en 4 (4,4%; 95%-BI: 1,8-10,8) post partum.

In de totale groep van 126 zwangerschappen werden er 7 (5,6%, 95%-BI: 2,8-11,0) zwangerschapsgerelateerde VTE’s gediagnosticeerd, waarvan 2 (1,6%; 95%-BI: 0,4-5,6) ante partum en 5 (4,0%; 95%-BI: 1,8-8,9) post partum, alle in de hoogrisico-groep. 2 (40%) van de 5 postpartum-VTE’s traden op na de periode van 6 weken waarin LMWH-profylaxe werd toegediend.

Alle 7 zwangerschapsgerelateerde VTE’s traden op bij vrouwen die in de voorgeschiedenis een VTE hadden doorgemaakt, van wie bij 5 (71,4%) de eerdere VTE hormoon-gerelateerd was. 4 (42,9%) van de vrouwen met een recidief-VTE hadden een trombofiliedefect. Details over de omstandigheden waaronder de zwangerschapsgerelateerde VTE optraden staan in een eerdere publicatie.9

Frequentie postpartumbloedingen

De bevalling werd bij 21,6% (n = 19; 95%-BI: 14,3-31,3) gecompliceerd door HPP en bij 9,1% (n = 8; 95%-BI: 4,7-16,9) door ernstige HPP (tabel 4). De frequentie van al dan niet ernstige HPP was niet significant hoger bij vrouwen die LMWH gebruikten tijdens de zwangerschap dan bij vrouwen die post partum met LMWH begonnen: 30,3 versus 16,3% (p = 0,12). De frequentie van HPP en ernstige HPP was respectievelijk 16,9% en 8,5% bij vaginale bevallingen en 41,2% en 11,8% bij sectiones caesareae en was niet significant verschillend voor vrouwen die tijdens de zwangerschap met LMWH werden behandeld en die post partum met deze behandeling startten. Deze resultaten waren vergelijkbaar wanneer alle 126 zwangerschappen werden geanalyseerd (data niet getoond).

Beschouwing

In dit retrospectieve cohortonderzoek van 91 zwangere vrouwen met intermediair tot hoog risico op VTE bleek dat tromboseprofylaxe met een profylactische dosis LMWH lang niet altijd effectief was bij vrouwen met een hoog risico op VTE.

Risico op VTE

Het absolute risico op een recidief-VTE bij zwangeren met een VTE in de voorgeschiedenis en zonder tromboseprofylaxe varieerde in eerdere onderzoeken van 2,4-25,0% ante partum en van 5,1-8,3% post partum.12-13 Er zijn 2 onderzoeken gepubliceerd waarin de studiepopulatie uitsluitend bestond uit vrouwen met een eerdere VTE, bij wie het effect van LMWH als tromboseprofylaxe werd onderzocht.3,14 Hierin varieerde de frequentie van recidief-VTE ante partum van 0-3% en post partum van 0,0-6,3%. De resultaten van deze onderzoeken zijn echter niet goed vergelijkbaar met ons onderzoek omdat de dosering LMWH niet duidelijk was,14 of omdat het percentage VTE’s met uitlokkende factoren in de voorgeschiedenis veel hoger lag (94%) dan in ons onderzoek (12,9%).3

Hoewel het VTE-risico het hoogst is de eerste 6 weken na de bevalling, blijft dit tot 3 maanden verhoogd.1 In ons onderzoek trad 40% van de postpartum-VTE’s op na de 6 weken tromboseprofylaxe. Wij zagen geen VTE’s bij de vrouwen van wie het risico werd beschouwd als intermediair en die daarom alleen profylactische dosis LMWH in het kraambed gebruikten.

Onze resultaten suggereren dat de profylactische dosering LMWH te laag is en de duur wellicht te kort voor de hoogrisico-groep.14 Het lijkt erop dat het mogelijk is om risicostratificatie toe te passen waarbij vrouwen kunnen worden geïdentificeerd voor wie een profylactische dosis LMWH gedurende 6 weken in het kraambed wel voldoende is.

Frequentie van bloedingen post partum

In onze studie was de frequentie van HPP en ernstige HPP respectievelijk 21,6% (95%-BI: 14,3-31,3) en 9,1% (95%-BI: 4,7-16,9). Dit is relatief hoog vergeleken met andere onderzoeken waarbij een frequentie van 2,1-12,0% wordt beschreven, maar is vergelijkbaar met andere Nederlandse onderzoeken.15-18 Een mogelijke oorzaak voor het vaker voorkomen van HPP in Nederland is dat in vergelijking met andere landen een meer conservatief beleid wordt gevoerd in het derde stadium van de bevalling (bijvoorbeeld geen standaardtoediening van oxytocine). Tevens kan bij ons onderzoek hebben meegespeeld dat het een tertiair behandelcentrum betrof waarbij vrouwen mogelijk meer comorbiditeit hadden.

Wij hadden niet de beschikking over een controlegroep, maar de vrouwen die post partum startten met LMWH zouden als controle beschouwd kunnen worden van de vrouwen die al tijdens de zwangerschap LMWH gebruikten. De frequentie van HPP was niet significant verschillend tussen deze 2 groepen zodat wij het gebruik van een profylactische dosering LMWH gedurende de zwangerschap veilig achtten.

Sterke en zwakke punten onderzoek

De relatief homogene populatie en het gebruik van één dosering LMWH was de kracht van ons onderzoek. De retrospectieve studieopzet en het ontbreken van een controlegroep was een beperking. Tevens kunnen wij niet geheel uitsluiten dat wij recidief-VTE’s misten. Echter de kans is niet heel groot aangezien alle vrouwen werden geïnstrueerd door hun behandelend internist en gynaecoloog zich in ons ziekenhuis te melden indien zij klachten hadden die zouden kunnen duiden op een VTE.

Conclusie

Tromboseprofylaxe met een profylactische dosering laagmoleculaire heparine leidde tot aanzienlijk therapiefalen bij zwangere vrouwen met een hoog risico op veneuze trombo-embolie. Waarschijnlijk is voor effectieve behandeling een hogere dosis LMWH nodig. Om de optimale behandelingsstrategie te bepalen bij deze hoogrisico-vrouwen is een gerandomiseerd onderzoek nodig waarbij meerdere doseringen LMWH worden vergeleken.

Leerpunten

• Het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) is 5 keer zo hoog tijdens de zwangerschap en in het kraambed dan in de periode buiten de zwangerschap.

• Vrouwen met een verhoogd risico op VTE (bijvoorbeeld door een trombosebeen of longembolie in de voorgeschiedenis of door dragerschap van een trombofiliedefect) hebben een indicatie voor tromboseprofylaxe met laagmoleculaire heparine (LMWH) tijdens de zwangerschap en/of in het kraambed.

• De optimale dosis en duur van tromboseprofylaxe is voor deze groep nog niet goed uitgezocht waardoor er verschillende protocollen in omloop zijn.

• In dit retrospectief onderzoek was ondanks de LMWH-tromboseprofylaxe tijdens de zwangerschap en post partum de frequentie van zwangerschaps-gerelateerde VTE aanzienlijk bij de hoogrisico-zwangeren: post partum 7,0% (95%-BI: 2,9-16,7) en ante partum 1,8% (95%-BI: 0,4-9,2).

• In dit onderzoek leidde het gebruik van een profylactische dosis LMWH tijdens de zwangerschap niet tot een hogere frequentie van haemorrhagia post partum.