Trombolyse van beenslagaderen

Trombolytische middelen zijn al jaren bekend. Ze worden gebruikt bij patiënten met een acuut myocardinfarct, getromboseerde veneuze catheters, diepe veneuze trombose, acute perifere arteriële occlusies, et cetera. Voor een aantal indicaties heeft de toediening van trombolytische middelen binnen de scala van therapeutische mogelijkheden een duidelijke plaats of is zelfs tot standaardbehandeling verheven, zoals voor het acute myocardinfarct. Voor de acute arteriële afsluiting in het been is dit echter veel minder het geval.

Het resultaat van de behandeling van acute ischemie van de beenvaten is vooral afhankelijk van de eraan ten grondslag liggende aandoening, de lengte van het afgesloten traject en de duur van de ischemie. Acute ischemie kan veroorzaakt worden door embolie, arteriële trombose, trombosering van een perifeer aneurysma, dissectie, trauma of bypass-occlusie.

Het stellen van de juiste diagnose en het instellen van de daarbij behorende behandeling zijn bepalend voor de kans op herstel van de circulatie en dus voor het behoud van het acute ischemische been. Trombolytische middelen spelen hierbij een rol. Trombolyse kan een arteriële trombose reduceren tot het eraan ten grondslag liggende probleem, bijvoorbeeld stenose, maar de plaats van trombolyse bij de behandeling van het acute ischemische been is nog lang niet duidelijk, getuige de uitslag van een enquête onder Britse chirurgen.1

Trombolytische middelen

De volgende thrombolytica worden gebruikt:

Streptokinase

Streptokinase is een polypeptide met een moleculair gewicht van 47.000, geproduceerd door hemolytische streptokokken. Het werkingsmechanisme berust op een indirecte activatie van plasminogeen door de vorming van een streptokinase-plasminogeencofactor. Deze cofactor zet het plasminogeen om in plasmine, dat in staat is fibrinogeen te splitsen. Streptokinase splitst zowel het vrij circulerende fibrinogeen als het door een stolsel gebonden fibrine. Hierdoor is het niet specifiek voor het stolsel. Het is een antigeen en kan allergische reacties veroorzaken, variërend van koorts tot een anafylactische reactie (0,1). Ook zijn er aspecifieke klachten zoals misselijkheid, braken en een verlaagde systolische bloeddruk beschreven.

Indien een patiënt in het verleden een streptokokkeninfectie heeft doorgemaakt, kan hij hoge antilichaamtiters hebben, waardoor inactivatie van streptokinase optreedt. Daarom moet de behandeling altijd gestart worden met een bolusdosering.

Urokinase

Urokinase werd aanvankelijk uit urine van de mens gewonnen, maar thans uit celkweken. Het is een natuurlijk eiwit van de mens en veroorzaakt daarom minder allergische reacties dan streptokinase. Het moleculaire gewicht bedraagt 32.000. De werking berust op de vorming van een complex met plasminogeen. Ook urokinase werkt zowel op reeds gevormde stolsels als op nog vrij circulerend fibrinogeen.

Weefselplasminogeenactivator

Tegenwoordig wordt ook weefselplasminogeenactivator (t-PA) gebruikt voor trombolyse. Dit werd aanvankelijk gekweekt uit menselijke melanoomcellen, maar wordt thans geproduceerd met behulp van een recombinant-DNA-techniek.

Het t-PA bindt zich aan fibrine, waardoor het specifiek is voor het stolsel. Bij trombolytische doseringen intervenieert echter het normale stollingsmechanisme, met gevaar voor bloedingscomplicaties.2-4

Contra-indicaties voor trombolyse

De contra-indicaties voor trombolytische therapie zijn meestal relatief en sterk afhankelijk van het te verwachten algemene trombolytische effect. Zo wordt de kans op bloedingen vergroot door recent gastro-intestinaal bloedverlies, verse traumatische letsels en (of) operatieve wonden (

Intraveneuze algemene toediening geeft grotere kans op bloedingen dan lokale intra-arteriële toediening, niet zozeer door de totale dosis als wel door de duur van behandeling.

Bij patiënten die worden opgenomen met acute arteriële trombose bij wie primair lysis wordt overwogen, dient het aantal invasieve ingrepen zoals intramusculaire of subcutane injecties en bloedafname zoveel mogelijk te worden beperkt, daar bloedingscomplicaties optreden ter plaatse van een recente toegang tot de bloedbaan.

Indicaties voor trombolyse van de slagaderen van het been

Indicaties voor het gebruik van trombolytische middelen bij acute arteriële ischemie van het been worden weergegeven in de figuur en zijn: adjuvans bij embolectomie, acute arteriële trombose, acute bypass-occlusie en een restgroep van zeldzame andere aandoeningen.

Adjuvans bij embolectomie

Het klassieke beeld van de arteriële embolie in het been wordt gekenmerkt door het peracuut optreden van pijn. Bij inspectie wordt een bleek been gezien, dat gevoelloos is. De motoriek is gestoord of zelfs afwezig en pulsaties aan de enkel zijn niet palpabel. Een arteriële embolie kan op elke leeftijd voorkomen. De emboliebron is meestal het hart, maar ook aneurysmata, atherosclerotische plaques en dergelijke kunnen arteriële embolieën veroorzaken.

De behandeling van een arteriële embolie in beenvaten is embolectomie vanuit de A. femoralis communis, een gestandaardiseerde operatie die weinig tijd vergt en het herstel van de arteriële circulatie in meer dan 90 bewerkstelligt, afhankelijk van vooral de duur van de ischemie. De perioperatieve sterfte van deze ingreep wordt bepaald door de oorzakelijke aandoening en varieert van 15 tot 30.5-8 Bij langer bestaande ischemie (>= 12-24 h) is enkel chirurgische embolectomie onvoldoende wegens de kans op resttrombose (tot zelfs 36).9

Een gangbare chirurgische behandeling bij resterend trombotisch materiaal bestaat uit embolectomie via een separate incisie vanuit de A. poplitea en (of) antegrade embolectomie van arteriën op voetniveau. Exploratie en instrumentatie in van nature reeds vulnerabele crurale arteriën zijn traumatiserend en kunnen op zich al leiden tot een occlusie. Door gebruik te maken van een angioscoop kan retrograde embolectomie onder direct zicht worden uitgevoerd.10-12

Een andere mogelijkheid is het resterende trombotische materiaal op te lossen door middel van peroperatief toegediende thrombolytica (zie de figuur). Deze methode wordt in het navolgende nog nader beschreven.

Acute arteriële trombose

Hoewel het verschil in het klinische beeld van acute arteriële trombose en van embolie in theorie duidelijk lijkt, is dit lang niet altijd het geval: meestal betreft eerstgenoemde een acute verergering van reeds bestaande klachten. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door pijnklachten in het been, die meestal in de loop van enkele dagen ontstaan. De lokalisatie van de acute arteriële trombose bepaalt het klinische beeld en varieert van claudicatio intermittens bij een afsluiting van de A. femoralis superficialis, tot kritische ischemie indien het uitstroomtraject van de A. poplitea en (of) crurale vaten zijn getromboseerd. Bij inspectie zijn de tenen blauwrood van kleur en voelen koud aan. Perifere pulsaties zijn niet palpabel. Motoriek en sensibiliteit zijn vaak nog wel intact. Indien er sprake is van een witte verkleuring met oedeem, bullae, cyanotische demarcatie en (of) stijfheid van spieren is de ischemie irreversibel en moet het been als verloren worden beschouwd en bestaat er zelfs een contra-indicatie voor revascularisatie wegens de kans op een reperfusiesyndroom. Patiënten die zich aanmelden met een acuut bedreigd been (rust- of nachtpijn, arteriële Doppler-drukken 0-50 mmHg) behoeven directe behandeling.

Aangemoedigd door de resultaten van de embolectomie hebben velen geprobeerd acute arteriële trombose op overeenkomstige wijze te behandelen. Het resultaat van trombectomie zonder definitieve reconstructie is teleurstellend (sterfte 18-37, amputatiefrequentie 16-39), omdat het achterliggende probleem, bijvoorbeeld distale stenose of geoccludeerd uitstroomtraject, op deze wijze niet goed gevisualiseerd en ook niet afdoende behandeld kan worden.13-15

Ter verbetering van de resultaten worden de volgende behandelingsmethoden toegepast, waarbij trombolyse een plaats heeft:

– Trombectomie gecombineerd met peroperatieve trombolyse, peroperatieve angiografie en, indien mogelijk, herstel van de circulatie door middel van bypass-chirurgie (Dotter-dilatatie of endarteriëctomie). Dit is in een acute situatie een langdurige ingreep, waarbij de kans op het slagen van de revascularisatie niet te voorspellen is.

– Een methode die meer tijd vergt, is preoperatieve angiografie, gevolgd door percutane trombolyse van het afgesloten traject. Na volledige lysis kan het oorzakelijke probleem worden gevisualiseerd en kan herstel van de circulatie door middel van bypass-chirurgie (Dotter-dilatatie of endarteriëctomie) electief worden nagestreefd.

Prospectief gerandomiseerd onderzoek met betrekking tot beide methoden werd uitgevoerd met te kleine aantallen patiënten voor definitieve plaatsbepaling.16

Acute bypass-occlusie

De lokalisatie en het type materiaal van de bypass en de ernst van de ischemie bepalen het beleid bij acute occlusie.

– Aorto-iliacofemorale bypass. Betreft het een aortoiliacaal of aortofemoraal transplantaat dan is de oorzaak van occlusie meestal gelegen in de distale aansluiting ten gevolge van intimahyperplasie of progressie van de atherosclerose. Trombectomie en revisie van de distale aansluiting geven meestal herstel van de circulatie, hoewel succesvolle lysis ook beschreven is, waarna het oorzakelijke probleem electief kan worden behandeld.17

– Femoropopliteale of crurale bypass. Bij een perifere bypass in het been kan acute occlusie ontstaan door neo-intimahyperplasie ter hoogte van een anastomose, door structurele veranderingen in een veneuze bypass zelf of door progressie van de atherosclerose. Acute occlusie van een bypass die is aangelegd wegens claudicatio intermittens leidt meestal niet tot kritische ischemie, acute occlusie van een bypass die is aangelegd wegens (pre)gangreen kan, indien geen behandeling wordt ingesteld, het verlies van het been betekenen.

Voor het acuut ischemische been door een bypassocclusie staan de volgende behandelmethoden ter beschikking:

– Trombectomie, peroperatieve trombolyse en zo nodig revisie van de anastomose of het aanleggen van een nieuwe bypass.

– Percutane trombolyse en zo nodig revisie van de anastomose. Diverse thrombolytica worden gebruikt, met geslaagde lysis bij 44-82 voor streptokinase en urokinase; bij 0-71 treden bloedingscomplicaties op (T.F.O'Donnell Jr., schriftelijke mededeling 1990).1819 Voor t-PA werd 100 trombolyse gemeld met 5 bloedingscomplicaties,2021 waarvan zelfs enkele met dodelijke afloop.

Beide methoden worden in het navolgende nader besproken.

Overige indicaties

Zeldzame indicaties voor trombolyse van de beenvaten zijn:

– Acuut getromboseerde perifere aneurysmata.

– Neonatale aortatrombose na A. umbilicalis-catheterisatie.

– ‘Popliteal entrapment’-syndroom met perifere embolisaties, dan wel occlusie.

– Acute dissectie na bijvoorbeeld ballon-dilatatie.

Bij deze indicaties is incidenteel geslaagde lysis gemeld.22-25

Toedieningswijze

Algemene intraveneuze toediening

Algemene intraveneus toegediende trombolytische therapie voor arteriële occlusies, in hoge doseringen (streptokinase tot 9 miljoen E, binnen 6 h gegeven of een langdurige toediening door middel van een bolusinjectie van 250.000 E, gevolgd door 100.000 E per h gedurende maximaal 5 dagen) veroorzaakt lysis in 36-80, maar gezien het aantal bloedingscomplicaties en de hiermee verband houdende sterfte (7) wordt deze toedieningsvorm voor deze indicaties nauwelijks meer gebruikt.2627

Lokale intra-arteriële toediening

De percutane behandeling van een perifere arteriële afsluiting met behulp van streptokinase werd reeds in 1963 beschreven.28

Het succes van de trombolytische therapie bij het acute myocardinfarct en het matige resultaat van trombectomie van beenvaten deden de populariteit van trombolyse bij acuut afgesloten beenvaten toenemen.29 Het nut van trombolyse bij chronische afsluitingen langer dan 6 weken is dubieus.27

De complicaties van de percutane trombolyse bestaan uit: bloeding langs de catheter, distale embolisatie (3,4), lange ischemietijd, reperfusiesyndroom en steriliteitsproblemen ten gevolge van manipulatie aan de catheter.

Voor de intra-arteriële toedieningswijze worden zowel behandelschema's met hoge doseringen in korte tijd als schema's met lage doseringen over langere tijd gehanteerd.

De eerste ervaringen werden opgedaan met laag gedoseerde continue toediening van streptokinase (500010.000 Eh) of urokinase (4000 Eh). Het nadeel van deze laag gedoseerde percutane trombolyse is dat lysis lang duurt, waardoor de ischemietijd toeneemt.

Indien bloedingen optreden langs de insteekopening van de catheter kan simpele mechanische compressie deze bloeding meestal beëindigen. Alleen in geval van ernstige bloedingen die gepaard gaan met Hb-daling en (of) circulatoire instabiliteit moet de trombolyse worden gestaakt.

Er is een relatie tussen de duur van de trombolyse en de kans op complicaties: deze kans loopt op van 4 bij 8 h trombolyse tot 34 bij 40 h trombolyse.30

Door de laag gedoseerde toediening kan trombolyse worden bereikt bij 55-89, afhankelijk van de indicatie, in een periode van 1-7 dagen. Bloedingscomplicaties worden bij 55-40 gezien, maar deze geven lang niet altijd aanleiding tot beëindiging van de behandeling.31-33 Het succes van percutane trombolyse is bij trombose meer proximaal in de vaatboom groter dan bij meer distaal gelokaliseerde trombose.34

Teneinde de duur van de acute ischemie te bekorten, neigt men steeds vaker tot kortdurende, hoog gedoseerde toediening. Door deze bekorting en door verbeterde cathetertechnieken en toepassing van speciale gemodificeerde trombolysecatheters, vermindert de kans op complicaties. Meestal wordt er een bolusinjectie gegeven in de trombusmassa, bijvoorbeeld 50.000 E streptokinase of 40.000 E urokinase gevolgd door urokinase 4000 Emin of streptokinase 5000 Emin gedurende 2-4 h, onder fluoroscopische controle tot lysis is bereikt. Indien dit na 4 h nog niet het geval is, wordt de dosis verlaagd tot bijvoorbeeld 1000-2000 Emin met angiografische controle binnen 12 h. Hierdoor kan volledige lysis worden bereikt bij 41-88. Na lysis wordt de patiënt behandeld met heparine. Uit de meeste retrospectieve onderzoeken blijkt streptokinase of urokinase even effectief te zijn, maar er worden van streptokinase iets meer bloedingscomplicaties beschreven, variërend van 4-12.3035-38 In een recent prospectief gerandomiseerd onderzoek werd het effect vergeleken van intra-arterieel toegediende t-PA, intra-arterieel toegediende streptokinase en intraveneus toegediende t-PA. Statistisch significante verschillen tussen intra-arterieel toegediende streptokinase en intraarterieel toegediende t-PA werden niet gevonden. Wel waren er minder bloedingscomplicaties in de laatste groep. Intraveneus toegediende t-PA gaf slechtere resultaten.39

Overigens zijn de meeste gepubliceerde resultaten bereikt bij kleine patiëntengroepen, waarbij bovendien multipele indicaties tot trombolyse bestonden. In tegenstelling tot de literatuur over de behandeling van het acute myocardinfarct zijn over de behandeling van het acuut bedreigde been met trombolyse geen grote gerandomiseerde prospectieve onderzoeken voorhanden die uitspraken omtrent de indicatie en voorkeur van de te gebruiken middelen rechtvaardigen. Uit één van de laatste megatrials met betrekking tot de effectiviteit van streptokinase, t-PA en anistreplase bij de behandeling van het acute hartinfarct, uitgevoerd bij meer dan 41.000 patiënten, bleek geen verschil in effectiviteit van de gebruikte thrombolytica.40

Peroperatieve trombolyse

Bij peroperatieve trombolyse wordt zowel streptokinase als urokinase gebruikt. Na trombo-embolectomie, waarbij zoveel mogelijk stolsels zijn verwijderd, wordt een peroperatieve angiografie verricht. Bij resterend trombotisch materiaal wordt met afgeklemde circulatie streptokinase of urokinase in doseringen van 5000-10.000 E intra-arterieel toegediend in de distale vaatboom, met een interval van 10-15 min. Hoeveelheden streptokinase tot 250.000 E of urokinase tot 375.000 E kunnen veelal zonder ernstige peroperatieve bloedingscomplicaties worden toegediend. De kans op het slagen van peroperatieve trombolyse is groot: 64-88 voor streptokinase en 73-82 voor urokinase. Bloedingscomplicaties worden bij 0-38 gezien in de streptokinasegroep en bij 0-5 in de urokinasegroep. Ernstige bloedingscomplicaties komen slechts voor bij 6, met een sterfte van 0,7.3640-42

Om eventuele algemene effecten van hoog gedoseerde peroperatieve thrombolytica te voorkomen, kan het been ook geïsoleerd geperfundeerd worden.18 Indien de peroperatieve trombolyse niet slaagt, kan dit zelfs postoperatief worden gecontinueerd door middel van een via een aparte arteriotomie achtergelaten catheter. Wyffels et al. beschreven 12 patiënten met kritische ischemie, bij wie met behulp van deze techniek in alle gevallen de onderbenen konden worden behouden.43 Dit leidde echter wel tot het ontstaan van een reperfusiesyndroom bij alle patiënten, waarvoor fasciotomie noodzakelijk was. Bloedingen uit de fasciotomiewonden werden bij alle patiënten waargenomen, maar bloedingen ten gevolge van algemene effecten traden niet op.

Lange-termijnresultaten

Er zijn weinig grote onderzoeken met lange-termijnresultaten na geslaagde trombolyse van beenvaten bekend. Het doorgankelijkheidspercentage na 1 jaar varieert van 37 tot 56 en is vooral afhankelijk van de eventueel na geslaagde lysis uitgevoerde additionele ingrepen wat betreft de oorzakelijke problemen zoals revisie of ballon-dilatatie van een stenose; ook varieert het doorgankelijkheidspercentage voor de verschillende indicaties tot trombolyse.194445

Voor bypass-occlusies is met behulp van overlevingstabellen een 1-jaarsdoorgankelijkheid van 56 berekend, dalend naar 42 na 4 jaar. Differentiatie naar type transplantaat (veneus beter dan prothetisch) en een wel of niet te behandelen afwijking verbetert de 2-jaarsresultaten van 79 tot 93.30

Conclusies

– Acute arteriële trombose kan behandeld worden met thrombolytica.

– Trombolyse is op alle niveaus in de vaatboom van het been te bereiken, maar het succes neemt af naarmate de trombose verder naar distaal is gelokaliseerd, het occlusietraject langer is en de trombose langer duurt.

– Voor percutane trombolyse verdient een behandelschema met kortdurende, hoog gedoseerde toediening de voorkeur.

– Na geslaagde trombolyse kan meestal de oorzakelijke afwijking worden gevisualiseerd.

– Streptokinase, urokinase en t-PA hebben een gelijkwaardige capaciteit wat betreft lysering.

– Het resultaat op termijn na geslaagde trombolyse is vooral afhankelijk van de oorzaak van de trombose en de behandeling van deze oorzaak.

– Goed gedocumenteerde prospectief uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken omtrent de plaats van trombolyse bij acute beenischemie ontbreken.