Toxischeshock-achtig syndroom door streptokokken

Zie ook het artikel op bl. 1474.

Sinds het midden van de jaren tachtig wordt mondiaal een toename gemeld van ernstige, invasieve infecties door streptokokken uit Lancefield-groep A. Deze acute, levensbedreigende infecties gaan vaak samen met enantheem, gegeneraliseerd erytheem, shock en multiorgaanfalen. Dit klinische beeld wordt toxischeshock-achtig syndroom genoemd, ter onderscheiding van toxischeshocksyndroom, dat wordt veroorzaakt door Staphylococcus aureus; ook wordt wel gesproken van streptokokken-toxischeshocksyndroom. Toxischeshock-achtig syndroom gaat gepaard met een zeer hoge sterfte ondanks prompte antibiotische en chirurgische therapie. Karakteristiek is dat degenen die de acute fase van de infectie overleven na twee tot drie weken vervelling aan de handen en voeten vertonen. In de lekenpers wordt het syndroom wel aangeduid als de infectie met de ‘vleesetende bacterie’. In dit nummer van het Tijdschrift beschrijven Yuen et al. 2 volwassen, voorheen gezonde personen met toxischeshock-achtig syndroom.1

Het ziektebeeld van toxischeshock-achtig syndroom veroorzaakt door streptokokken werd beschreven in 1987 bij 2 patiënten met een ernstige infectie veroorzaakt door groep-A-streptokokken en een scarlatiniform erytheem.2 In feite betrof het hier geen nieuw ziektebeeld, maar het beloop van een streptokokkeninfectie met roodvonk was vanaf de eeuwwisseling belangrijk minder ernstig geworden en de herinnering aan ‘maligne’ roodvonk vervaagd.34 Ook de kraamvrouwenkoorts wordt door deze streptokokken veroorzaakt. Daarnaast was een vergelijkbaar beeld beschreven bij patiënten die door een infectie met stafylokokken een roodvonksyndroom met koorts, erytheem en shock vertoonden.5-7 Dit zogenaamde toxischeshocksyndroom kreeg rond 1980 bekendheid na een epidemie bij menstruerende vrouwen die sterk absorberende tampons gebruikten.8-10

Inmiddels zijn grote groepen patiënten beschreven met een toxischeshock-achtig syndroom door streptokokken. Het is duidelijk geworden dat naast ouderen juist ook voorheen gezonde adolescenten en jonge volwassenen getroffen worden.11 12 Om in groepen van patiënten epidemiologie, ziektebeloop en het resultaat van de behandeling te kunnen onderzoeken, zijn diagnostische criteria opgesteld;13 deze worden in een tabel samengevat in het artikel van Yuen et al.1 Op grond van een enkele jaren geleden uitgevoerde surveillance van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) is geschat dat in Nederland jaarlijks 75 tot 150 gevallen van toxischeshock-achtig syndroom voorkomen.14

Pathogenese

Waar het bij het syndroom door stafylokokken meestal gaat om een kolonisatie van huid of slijmvliezen, zijn er bij de vorm met streptokokken als verwekker vrijwel altijd verschijnselen van een invasieve infectie.12-14 Deze uit zich meestal als een fasciitis necroticans of een myositis, maar het kan ook een artritis, een infectie post partum of een wondinfectie betreffen. De streptokok kan in de keelholte in het lichaam binnendringen of door een geringe beschadiging aan de huid die ontstaat na trauma, door varicellen, een brandwond of na de partus. Aan de diepe, destruerende wekedeleninfecties, de fasciitis necroticans, is de lekennaam ‘vleesetende bacterie’ te danken.

Kliniek

Ernstige pijn in één van de extremiteiten is vaak het eerste symptoom van toxischeshock-achtig syndroom, nog voordat er zichtbare afwijkingen aan de huid bestaan. Meestal gaat hier een griepachtig beeld aan vooraf met koorts, keelpijn, spierpijn en wat diarree. Bij een fasciitis necroticans ontstaat een diffuse, extreem pijnlijke zwelling van de aangedane extremiteit, gevolgd door blaarvorming en een slecht begrensde, paarsrode verkleuring van de huid (figuur). In korte tijd, vaak binnen enkele uren, ontstaan shock en tekenen van multiorgaanfalen. Het is dus van groot belang dat de huisarts het ziektebeeld kent en herkent en patiënten snel verwijst naar een ziekenhuis. De bloedkweek is bij ruim driekwart van de patiënten positief voor groep-A-streptokokken, evenals per punctie of biopsie verkregen materiaal uit wekedelenlaesies.

Prognose

De sterfte aan toxischeshock-achtig syndroom is hoog, van circa 40 in de leeftijdsgroep 20-50 jaar, tot 80 bij patiënten ouder dan 60 jaar.14 Bij personen die de infectie overleven, is de restmorbiditeit aanzienlijk: de wekedeleninfectie verloopt vaak dermate ernstig dat uitgebreide necrotectomie met fasciotomie of amputatie (tot bij 20 van de patiënten) noodzakelijk is.

De bacterie en virulentiefactoren

De groep-A-streptokok komt wijd verspreid in de samenleving voor en tal van gezonde dragers kunnen worden aangetoond. De immuniteitstoestand van de besmette persoon en specifieke virulentiedeterminanten van het micro-organisme, waaronder het zogenaamde M-eiwit en verschillende exotoxinen, bepalen of ziekte optreedt.15 De M- en T-eiwitten die verankerd liggen in de bacteriële celwand bepalen de serologische specificiteit van streptokokken. Ofschoon als verwekker van toxischeshock-achtig syndroom verschillende M-/T-serotypen van streptokokken zijn gevonden, is er sprake van een dominantie van de M1- en M3-typen.14 De meerderheid van deze isolaten produceert pyrogeen streptokokkenexotoxine A en B (SPE-A en -B). De bacteriële exotoxinen stimuleren als zogenaamde superantigenen gastheercellen tot het produceren van een veelheid aan ontstekingsbevorderende cytokinen, die verantwoordelijk worden geacht voor het ontstaan van de toxischeshocksyndromen.16-19 In de pathogenese van toxischeshock-achtig syndroom door streptokokken wordt daarom een belangrijke rol toebedeeld aan SPE-A en -B, temeer omdat in het serum van veel patiënten met het syndroom antilichamen tegen deze exotoxinen ontbreken.2021 Zo blijkt het ontbreken van antilichamen tegen SPE-A een sterke voorspellende variabele van een door toxischeshock-achtig syndroom gecompliceerd beloop van een streptokokkeninfectie en van sterfte.21

Antibiotische therapie

De grote sterfte bij toxischeshock-achtig syndroom door streptokokken impliceert dat de huidige therapie met antibiotica, chirurgie en ondersteunende maatregelen op de intensive care, onvoldoende werkzaam is bij dit ziektebeeld. De antibiotische behandeling dient primair erop gericht te zijn het veroorzakende micro-organisme te elimineren en daarmee exotoxineproductie te stoppen. Bij ernstige infecties door groep-A-streptokokken is benzylpenicilline het antibioticum van keuze, maar bij het toxischeshock-achtig syndroom zijn er bedenkingen. Benzylpenicilline is werkzaam tegen zich delende bacteriën. Het zou minder werkzaam zijn bij het toxischeshock-achtig syndroom omdat de streptokokken zich door hun grote aantallen in een stationaire fase van de groei zouden bevinden.2223 In deze fase worden bepaalde penicillinebindende eiwitten, de intracellulaire aangrijpingspunten van benzylpenicilline, verminderd tot expressie gebracht.24 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat clindamycine, als eiwitsyntheseremmer, de productie stopt van de exotoxinen die het syndroom veroorzaken.25 Evenzo wordt de fagocytose van de streptokokken bevorderd doordat clindamycine de synthese van het M-eiwit remt.26 Belangrijk is dat de remming van eiwitproductie onafhankelijk is van het aantal bacteriën of van de groeifase van de streptokok.

Helaas zijn er nog onvoldoende gegevens verkregen bij patiënten met toxischeshock-achtig syndroom om een gefundeerde keuze te maken tussen benzylpenicilline en clindamycine. Tot zolang lijkt het redelijk het antimicrobieel regime te laten bestaan uit een combinatie van beide middelen, ook al is er wat voor te zeggen dat er dan in feite alleen met clindamycine wordt behandeld.

De duur van de antibiotische behandeling zal bij deze ernstige infectie tenminste twee weken moeten zijn.

Chirurgische therapie

In een vroeg stadium worden de wekedeleninfecties, zoals fasciitis necroticans of myositis, agressief chirurgisch gedraineerd of gesaneerd.15 Dergelijke ingrepen moeten tijdig worden verricht omdat de wekedeleninfectie zich zeer snel kan uitbreiden, en de shock en het multiorgaanfalen chirurgie in een latere fase vaak onmogelijk maken.

Behandeling met gammaglobuline

Ofschoon antimicrobiële therapie verdere afgifte van exotoxinen kan tegengaan, zijn de huidige therapievormen niet werkzaam tegen het exotoxine dat al is vrijgekomen. Met een aanvullende behandelingsvorm, namelijk de intraveneuze toediening van hoge doses gammaglobuline, zouden de bacteriële exotoxinen worden geneutraliseerd.27 28 Deze hypothese is in overeenstemming met de bevinding dat in het serum van veel patiënten met toxischeshock-achtig syndroom door streptokokken geen antilichamen aantoonbaar zijn tegen de door de verwekker geproduceerde exotoxinen. Sommige gammaglobulinepreparaten hebben een hoge antilichaamtiter tegen exotoxinen van streptokokken en zijn in staat om in vitro de door exotoxine gestimuleerde productie van interleukine-2 en proliferatie van T-lymfocyten te remmen.2930 Een tweede werkingsmechanisme van hoge doses gammaglobuline zou kunnen zijn dat de klaring van streptokokken uit de bloedbaan en uit infectiehaarden wordt gestimuleerd door opsoniserende antistoffen in het preparaat gericht tegen het M-eiwit. Ook zijn er immuunmodulerende effecten van gammaglobulinen op ontstekingsreacties beschreven.29 Het is onbekend of gammaglobuline wanneer het wordt toegediend aan een patiënt met toxischeshock-achtig syndroom ook daadwerkelijk exotoxinen van de streptokokken neutraliseert ofwel de reeds geïnitieerde ontstekingsreactie vermindert. Men dient zich te realiseren dat, afhankelijk van de herkomst en van de geproduceerde partij, gammaglobulinepreparaten sterk verschillen in titer en aviditeit (bindingsneiging) van antilichamen gericht tegen SPE-A en SPE-B.31

Uit de resultaten van een recentelijk gepubliceerd onderzoek naar de werkzaamheid van hoge doses gammaglobuline (cumulatieve dosis: 2 g/kg) bij patiënten met toxischeshock-achtig syndroom door streptokokken blijkt dat de sterfte in de groep van 21 behandelde patiënten belangrijk lager was dan in een historische controlegroep van 32 patiënten (sterfte respectievelijk 34 en 67).28 32 Met het serum van patiënten die intraveneus met gammaglobuline behandeld waren, werd in vitro een remming verkregen van door streptokokkenexotoxine geïnduceerde lymfocytenproliferatie en cytokineproductie. Het is echter onduidelijk in hoeverre de resultaten te generaliseren zijn, omdat het geen gerandomiseerd klinisch onderzoek betreft, en de behandelde patiënten en de controlepatiënten verschillen in een aantal belangrijke eigenschappen, waaronder de keuze van de antibiotische behandeling, vroege agressieve chirurgische behandeling en serotype van de streptokokken. In enkele onderzoeken uit de voorbije jaren dertig hadden antistreptokokkensera niet bijzonder veel uitwerking bij patiënten met roodvonk of kraamvrouwenkoorts.333

Hoewel veel centra in de USA de kostbare toediening van gammaglobuline reeds adviseren, staat het nuttige effect van deze behandeling geenszins vast. Het afgelopen jaar is in enkele landen van Europa, waaronder Nederland, een multicentraonderzoek gestart, waarin de klinische werkzaamheid van gammaglobulinetoediening bij toxischeshock-achtig syndroom door streptokokken wordt onderzocht. In dit onderzoek wordt gebruikgemaakt van gammaglobulinepreparaten waarvan de exotoxineneutraliserende activiteit vaststaat.31 Het is de hoop dat dit placebogecontroleerd klinisch onderzoek binnen afzienbare tijd duidelijk maakt of gammaglobulinetoediening bij (vermoeden van) toxischeshock-achtig syndroom zinvol is.