Tamoxifen; ruimere indicaties, uitgebreidere controle?

Groningen, juli 2001,

De klinische les van collega Vogel et al. (2001:1041-3) over ovariële cysten bij twee premenopauzale tamoxifengebruiksters hebben wij met belangstelling gelezen. In 1999 verrichtten wij een prospectief onderzoek onder 142 tamoxifengebruiksters, onder wie 60 premenopauzale vrouwen die 40 mg tamoxifen per dag gebruikten. Van de vrouwen die nog menstrueerden, kreeg meer dan 80% ovariële cysten tijdens tamoxifengebruik, gepaard gaande met suprafysiologische serumspiegels van oestradiol.1 Tijdens follow-up werden de cysten groter (32%) of kleiner (36%) of ze verdwenen (32%), terwijl bij 41% van de patiënten zich nieuwe cysten ontwikkelden in het contralaterale ovarium. Ovariële cysten tijdens tamoxifengebruik zijn functionele, monoloculaire cysten waarvan de patiënten doorgaans geen klachten hebben.

Vrouwen met een BRCA-mutatie hebben een verhoogde kans op ovariumcarcinoom en voor hen bestaat er een indicatie tot jaarlijks gynaecologisch en echoscopisch onderzoek. Bij deze vrouwen kan, indien zij tamoxifen gebruiken, de echoscopische bevinding van ovariële cysten leiden tot een diagnostisch dilemma. In dat geval kan het benigne karakter van het cysteuze ovarium waarschijnlijk worden gemaakt op basis van de echoscopische kenmerken van de ovariële cyste(n) en door een serumbepaling van oestradiol, terwijl toediening van een luteïniserendhormoon-‘releasing’-hormoon(LHRH)-agonist de cysten zal doen verdwijnen.2 3

Het bewezen nut van de adjuvante behandeling met tamoxifen of ovariëctomie is het verminderen van de kans op metastasen van het mammacarcinoom.4 5 Voor het effect van tamoxifen is continueren van het gebruik ervan belangrijk, ook als er ovariële cysten zijn. Er bestaat onzes inziens derhalve geen indicatie tot periodiek gynaecologisch of echoscopisch onderzoek van (pre- en postmenopauzale) tamoxifengebruiksters die geen symptomen hebben.

Zowel bij premenopauzale vrouwen in adjuvante setting als bij vrouwen met gemetastaseerde borstkanker zijn trials gaande om de effectiviteit van verschillende manieren van ovariële suppressie toegevoegd aan tamoxifengebruik te onderzoeken (http://cancertrials.nci.nih.gov/types/breast/index.html).6 Onlangs werd in een gerandomiseerd onderzoek en in een meta-analyse aangetoond dat het toevoegen van een LHRH-agonist aan de behandeling met tamoxifen van premenopauzale vrouwen met gemetastaseerde borstkanker, de overleving en de ziektevrije overleving verbetert.7 8 Op theoretische gronden kan men zich voorstellen dat bij adjuvant gebruik tamoxifen plus ovariumsuppressie een beter antitumoreffect kan geven dan tamoxifen alleen. Hier is het wachten op data alvorens een definitief advies gegeven kan worden over de vorm van ovariële suppressie voor deze categorie premenopauzale tamoxifengebruiksters. Immers, een onvermijdelijk nadeel van additionele suppressie is bij deze relatief jonge vrouwen de versterking van oestrogene dervingsverschijnselen.

Wij concluderen dat routinematig gynaecologisch onderzoek bij tamoxifengebruiksters zonder verhoogde kans op ovariumcarcinoom niet geïndiceerd is. Vooralsnog dient grote terughoudendheid betracht te worden ten aanzien van het operatief verwijderen van asymptomatische ovariële cysten.

Amsterdam, juli 2001,

In de klinische les van Vogel et al. (2001:1041-3) wordt aandacht geschonken aan bekende gynaecologische bijwerkingen1 van gebruik van tamoxifen als adjuvante endocriene therapie bij premenopauzale vrouwen met mammacarcinoom aan de hand van twee ziektegeschiedenissen. De auteurs geven aan dat het van groot belang is om ‘(gynaecologische) controles uit te voeren om ongewenste bijwerkingen van deze veelgebruikte (na)behandeling tijdig op te sporen’. Met dit advies wordt de indruk gewekt dat alle premenopauzale patiënten die langdurig tamoxifen gebruiken in aanmerking komen voor regelmatige gynaecologische screening. Het lijkt ons goed om ter voorkoming van een dergelijke (mogelijk niet bedoelde) interpretatie aanvullende opmerkingen te plaatsen. Er is inmiddels voldoende literatuur die aangeeft dat actieve screening op met name endometriumcarcinoom bij (postmenopauzale) vrouwen die tamoxifen gebruiken noodzakelijk noch gewenst is.2 3 Bij premenopauzale vrouwen zijn er in de premenopauze minder tekenen van endometriumaandoeningen en is er waarschijnlijk geen verhoogde incidentie van endometriumcarcinoom.4

Bij de beschreven premenopauzale patiënten is de situatie gecompliceerder. Zoals aangegeven kan tamoxifen bij deze groep vrouwen leiden tot een syndroom dat lijkt op dat van hyperstimulatie van de ovaria door clomifeen. Of om deze reden bij premenopauzale vrouwen zonder klachten van het gebruik van tamoxifen routinescreening op geslachtshormoonspiegels is aangewezen, met het doel klachten die passen bij dit syndroom te voorkomen, is een nog niet beantwoorde vraag. Adjuvante behandeling met tamoxifen biedt ook bij jonge en premenopauzale vrouwen bescherming tegen het optreden van metastasen,5 ondanks hoge oestradiolspiegels bij het merendeel van deze patiënten. Dit lijkt dus nog geen argument voor routinescreening of zelfs therapiewijziging te zijn. In geval van bijwerkingen is nader gynaecologisch onderzoek echter wel gewenst en dient wijziging van behandeling (ovariëctomie of LHRH-agonist in plaats van of gecombineerd met tamoxifen) overwogen te worden. Overigens is het de verwachting dat het probleem van de ovariële hyperstimulatie bij premenopauzale vrouwen die tamoxifen gebruiken in de toekomst zich nog minder vaak zal voordoen. Er zijn sterke aanwijzingen dat een gecombineerde hormonale behandeling, bestaande uit tamoxifen en het uitschakelen van de ovariële functie (óf door de chemotherapie, óf door een LHRH-agonist óf door een chirurgische ingreep), weer een verdere afname van de kans op terugkeer van het mammacarcinoom bij patiënten met hormoongevoelige tumoren zal bewerkstelligen. Het is al aangetoond dat de combinatiebehandeling met tamoxifen en een LHRH-agonist bij gemetastaseerde ziekte effectiever is dan een LHRH-agonist alleen.6 Een aantal gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van de gecombineerde hormonale adjuvante behandeling bij premenopauzale patiënten is onderweg. De eerste analysen lijken te bevestigen dat dit effect tenminste vergelijkbaar is met dat van adjuvante chemotherapie.7

Deze les illustreert dat met toenemend gebruik van tamoxifen er meer patiënten met gynaecologische problemen verwacht kunnen worden. Echter, naar onze mening blijft uiterste terughoudendheid met een advies voor routinematige gynaecologische controles bij pre- en postmenopauzale vrouwen zonder symptomen die langdurig tamoxifen krijgen op zijn plaats. Dit zal ook als zodanig tijdens de in dit najaar voorgenomen consensusbijeenkomst van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en Nationaal Borstkankeroverleg Nederland over de behandeling van mammacarcinoom worden verwoord.

Zwolle, augustus 2001,

Wij danken de collegae Mourits et al. en Rutgers et al. voor hun reactie. Onze intentie was om aandacht te vestigen op een mogelijk ongewenste bijwerking van tamoxifen. Verder onderzoek is wenselijk en de toekomst zal leren wat het beste beleid is bij ovariële stimulatie door tamoxifen.