Syndroom van Cushing. I. Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek

Groningen, november 2006,

Het beleid, zoals beschreven in de artikelen van collega Van Aken et al. (2006:2359-64 en 2006:2365-9), wordt door de hypofysecentra van Groningen en Nijmegen grotendeels onderschreven. Wij zijn het echter niet eens met het advies om bij de diagnostiek van een adrenocorticotroop-hormoon(ACTH)-afhankelijk cushing-syndroom geen gebruik meer te maken van de corticotropine-‘releasing’-hormoon(CRH)-stimulatietest en de hogedosis-dexamethasonremmingstest. Bij gebruik van het door Van Aken et al. voorgestelde stroomdiagram voor de diagnostiek van patiënten met een syndroom van Cushing wordt geadviseerd om bij patiënten met een ACTH-afhankelijk cushing-syndroom bij wie op de MRI-scan van de hypofyse geen laesie zichtbaar is, dan wel een laesie ≤ 6 mm, bemonstering van de sinus petrosus inferior te verrichten. Dit onderzoek is echter technisch niet eenvoudig en daarbij zijn (ernstige) complicaties beschreven. Bovendien geeft het, in tegenstelling tot wat aanvankelijk gedacht werd, ook geen 100% zekerheid over de bron van de ACTH-overproductie.1 Daarom verrichten wij, alvorens over te gaan tot sinus-petrosussampling, in onze centra bij alle patiënten met een ACTH-afhankelijk cushing-syndroom eerst een CRH-test en een hogedosis-dexamethasontest. Hoewel 5-10% van de patiënten met een bewezen hypofyseafhankelijk cushing-syndroom niet reageert op CRH en 10-20% niet op een hoge dosis dexamethason, zullen de meesten van deze patiënten reageren op zowel CRH als op een hoge dosis dexamethason. In dit geval is een ectopisch ACTH-syndroom voor vrijwel 100% uitgesloten (http://patients.uptodate.com/topic.asp?file=adrenal/4680).2 In dergelijke gevallen wordt door ons niet overgegaan tot sinus-petrosussampling en wordt de patiënt rechtstreeks naar de neurochirurg verwezen.

Wij zijn het overigens geheel met hen eens als Van Aken et al. beweren: ‘[. . .] gezien deze complexiteit en de lage frequentie van dit syndroom verdient het de voorkeur om de behandeling in een klein aantal gespecialiseerde centra plaats te laten vinden’. Met name de chirurgische behandeling dient volgens ons plaats te vinden in hooguit 4-5 centra in Nederland. Zoals Van Aken et al. aangeven, beschikken wij in Nederland gelukkig over enkele gespecialiseerde hypofysecentra waarin uitstekende chirurgische resultaten worden behaald bij een hypofyseafhankelijk cushing-syndroom. Hierbij dienen ook de resultaten van het Groningse hypofysecentrum genoemd te worden: deze zijn met een remissiepercentage van 85 na initiële chirurgie vergelijkbaar met die van de overige 3 centra (www.azg.info/cushing%20resultaten.htm).

Rotterdam, december 2006,

Het doet ons goed dat het door ons voorgestane beleid wordt onderschreven door de universitaire centra in Groningen en Nijmegen. Het door collega Van den Berg et al. voorgestelde gebruik van de CRH-stimulatietest en de hogedosis-dexamethasonremmingstest kunnen wij echter niet onderschrijven. Allereerst blijken de risico’s van sinus-petrosussampling zeer beperkt te zijn, mits deze wordt uitgevoerd door een ervaren radioloog.1 In ons centrum hebben zich in een reeks van 114 opeenvolgende samplings geen belangrijke complicaties voorgedaan behoudens één geval van V.-jugularistrombose. Er zijn weliswaar gevallen beschreven met fout-positieve uitslagen van sinus-petrosussampling, zoals bij ectopische CRH-secretie door een neuro-endocriene tumor, maar dit zijn uitzonderingen.

Vervolgens dient bij de keuze voor een diagnostische test rekening gehouden te worden met de sensitiviteit en de specificiteit daarvan en daarnaast ook met de te verwachten incidentie van de betreffende aandoening binnen de onderzoekspopulatie. Welnu, epidemiologische gegevens laten zien dat van een cohort van 100 patiënten met een ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing er in 10 gevallen sprake is van ectopische ACTH-secretie. In dit cohort, met een veronderstelde testsensitiviteit van 100%, zullen er 10 personen terecht een positieve testuitslag hebben. Bij een specificiteit van 90% zal de test bij 81 personen (90% van 90 personen) terecht negatief zijn. Echter, bij 9 personen zal de test ten onrechte positief zijn. Na optelling met de 10 patiënten die terecht een positieve uitslag hebben, zullen er in de gehele groep dus 19 positieve testuitslagen zijn, 10 daarvan met daadwerkelijk ectopische ACTH-secretie. Anders uitgedrukt, de positief voorspellende waarde van deze test bedraagt 53%. Aangezien de sensitiviteit in werkelijkheid niet 100%, maar rond de 80% bedraagt, is de diagnostische waarde nog beperkter.2 Het onderdrukken dan wel stimuleren van ectopische ACTH-secretie door respectievelijk dexamethason en CRH wordt verklaard doordat op deze tumoren glucocorticoïdreceptoren tot expressie worden gebracht, alsmede CRH.2 3 Vanwege dit alles sluiten wij ons aan bij de internationale consensus op dit punt en laten wij in geval van een negatieve MRI van de hypofyse dan wel laesies kleiner dan 6 mm een sinus-petrosussampling verrichten.4

Tenslotte onderstrepen de goede operatieresultaten van het Universitair Medisch Centrum Groningen dat er in Nederland adequate zorg verleend kan worden voor deze zeldzame aandoening.

Enschede, december 2006,

Collega Van Aken et al. beschrijven tests voor de diagnostiek naar het syndroom van Cushing (2006:2359-64). Deze worden ingedeeld in eerste- en tweedelijnstests. De bepaling van de speekselcortisolconcentratie rond middernacht wordt aanbevolen, omdat deze een sensitieve en specifieke screeningstest is gebleken voor het vaststellen van het syndroom van Cushing.1 Zoals reeds verwoord door de auteurs, is speeksel als ultrafiltraat van serum te beschouwen. Hierdoor is een meting in speeksel vergelijkbaar met een meting van vrij hormoon in serum. Het voordeel van speeksel is dat het door de patiënt thuis kan worden verzameld. Voor de speekselverzameling worden commercieel verkrijgbare eenvoudige afnamebuizen gebruikt (Salivette; Sarstedt, Duitsland). Van Aken et al. geven aan dat referentiewaarden voor de speekselcortisolconcentratie ontbreken. Wij hebben recent deze referentiewaarden bepaald.

Van 54 gezonde vrijwilligers zijn rond 11 uur ’s avonds speekselmonsters verzameld en de cortisolconcentraties zijn gemeten met een radio-immunoassay. Een afkapwaarde bij het vermoeden van het syndroom van Cushing werd vastgesteld op > 4 nmol/l. Deze waarde komt overeen met een eerdergenoemde waarde van Raff et al. (4,3 nmol/l).1 De speekseltest wordt in de dagelijkse praktijk in ons ziekenhuis gebruikt en de gevonden referentiewaarde wordt gehanteerd. Wij adviseren om de speekselcortisolbepaling te gebruiken bij de diagnostiek naar het syndroom van Cushing.

Rotterdam, december 2006,

Wij zijn uiteraard positief over het feit dat in de Ziekenhuisgroep Twente de bepaling van de speekselcortisolconcentratie wordt toegepast voor de diagnostiek van het syndroom van Cushing, zoals beschreven door collega’s Engbers-Buijtenhuijs en Vermes. Het is daarbij inderdaad van belang om over referentiewaarden te beschikken van de gebruikte test, aangezien deze per bepalingstechniek en per fabrikant kunnen verschillen. Op dezelfde wijze hebben wij referentiewaarden verzameld van een geautomatiseerde cortisoltest met een Immuno-analyzer van Roche (Woerden), met 7,3 nmol/l als bovengrens van normaal.1

Met onze opmerking dat er geen afkapwaarden bekend zijn, doelden wij echter op een ander punt. De op deze wijze verkregen bovengrens van normaal kan namelijk niet zonder meer gebruikt worden als afkappunt van deze diagnostische test, aangezien de referentiewaarden slechts gelden voor een gezonde controlegroep. Idealiter zou een controlepopulatie bestaan uit de populatie waarbij deze test gebruikt wordt, namelijk personen bij wie er een klinisch vermoeden bestond van het syndroom van Cushing, en bij wie deze diagnose uiteindelijk is verworpen (zoals personen met cushingoïde obesitas en pseudocushing-syndroom). Vergelijking van deze groep personen met een groep patiënten met het syndroom van Cushing levert de daadwerkelijk te hanteren afkapwaarde op, alsmede de sensitiviteit en specificiteit van deze test. Dit is uiteraard een omvangrijke exercitie. Om pragmatische redenen kan dan ook de bovengrens van de referentiewaarden in een gezonde populatie gehanteerd worden, waarbij men wel het bovenstaande in gedachten moet houden.

Nieuwegein, november 2006,

De diagnostiek van het syndroom van Cushing, zo geven collega Van Aken et al. aan, begint met een nauwkeurige anamnese en lichamelijk onderzoek, waarbij onder andere exogeen steroïdgebruik uitgesloten dient te worden (2006:2359-64). Wij willen hier benadrukken, dat dit zeer nauwkeurig dient te geschieden. Zelfs een eenmalige en lage lokale dosis steroïden kan belangrijk zijn. Patiënten, maar ook artsen, realiseren zich waarschijnlijk onvoldoende dat zelfs eenmalig gebruik een exogeen syndroom van Cushing kan veroorzaken.

In de literatuur werden tot nu toe 7 patiënten beschreven, overigens alleen vrouwen, bij wie zich na een eenmalige dosis van 40 mg triamcinolonacetonide een syndroom van Cushing ontwikkelde.1 Nog belangrijker is, dat bij 5 van de 7 patiënten de hypofyse-bijnieras onderdrukt bleek. Bij 2 patiënten werden geen plasmaconcentraties ACTH en cortisol bepaald. Bij alle patiënten betrof het een eenmalige en lage dosis van 40 mg triamcinolonacetonide; bij 4 patiënten werd deze intra-articulair toegediend vanwege gewrichtsklachten, bij 1 patiënte intramusculair vanwege een allergische reactie, bij 1 patiënte vond toediening plaats in een laesie (een hypertrofisch litteken) en de laatste patiënte kreeg de dosis epiduraal vanwege radiculaire pijn. Het syndroom van Cushing ontstond 2 tot 4 weken na toediening en verdween spontaan. De onderdrukking van de hypofyse-bijnieras was pas na 3 maanden tot zelfs 2 jaar opgeheven.

Het mechanisme van het iatrogeen syndroom van Cushing na één injectie triamcinolonacetonide is tot nu toe niet duidelijk.2 Er zijn verschillende hypothesen: de gevoeligheid van de glucocorticoïdreceptoren kan verhoogd zijn, de receptoren kunnen continu geactiveerd zijn, het aantal receptoren kan verhoogd zijn of de afgifte van steroïden bij de injectieplaats kan door lokale factoren of een verminderde afbraak van steroïden verlengd zijn.

Het is vooral belangrijk het fenomeen van de onderdrukte hypofyse-bijnieras te herkennen. Dat slechts enkele patiënten in de literatuur zijn beschreven wil niet zeggen dat dit verschijnsel zeldzaam is. Mogelijk worden niet alle gevallen herkend door onbekendheid met het verschijnsel. In geval van het iatrogeen syndroom van Cushing na een eenmalige en lage dosis is het zaak onderdrukking van de hypofyse-bijnieras uit te sluiten door de waarden voor plasmacortisol en ACTH als eerstelijnstests te bepalen. Het advies is alleen glucocorticoïden voor te schrijven bij symptomen van bijnierinsufficiëntie en bij een verhoogde behoefte aan steroïden, zoals bij trauma, operatie en ziekte. Het syndroom van Cushing en de onderdrukking van de hypofyse-bijnieras is bij alle patiënten die in de literatuur zijn gerapporteerd, spontaan hersteld.