Steroïdhormonen en ovariumcarcinoom

Onlangs verscheen van ons een overzichtsartikel over het ovariumcarcinoom.1 In dit artikel zal de nadruk gelegd worden op de rol die steroïdhormonen spelen bij deze tumor.

Het ovariumcarcinoom heeft de hoogste mortaliteit van de gynaecologische maligniteiten: voor Nederland 12,1 per 100.000 vrouwen per jaar.2 Dit is hoger dan voor het cervix- en corpuscarcinoom te zamen.

De huidige behandeling van het ovariumcarcinoom bestaat in het algemeen uit chirurgische verwijdering van zoveel mogelijk tumorweefsel, gevolgd door combinatiechemotherapie. Hoewel met deze intensieve behandeling hoge responspercentages bereikt worden, is de prognose op lange termijn voor patiënten met ovariumcarcinoom gedurende de laatste decennia nauwelijks verbeterd. Onvoldoende inzicht in de pathogenese en het biologische gedrag van het ovariumcarcinoom en de moeilijkheid om deze tumoren in een vroeg stadium op te sporen dragen hiertoe bij. Het ovariumcarcinoom wordt met recht nog steeds de ‘silent lady-killer’ genoemd.

Pathogenese

Hormonale factoren lijken een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan van het ovariumcarcinoom. Uit verschillende epidemiologische onderzoeken is gebleken dat vrouwen die nooit zwanger zijn geweest, en in mindere mate ook vrouwen die slechts eenmaal zwanger waren, een verhoogde kans hebben op het ontstaan van ovariumcarcinoom.34 Aan de andere kant lijkt het gebruik van orale anticonceptiva de kans op ovariumkanker te verminderen.56 Er wordt wel verondersteld dat insluitingscysten die bij de ovulaties worden gevormd, onder invloed van hormonale factoren zouden kunnen gaan differentiëren en prolifereren. Uiteindelijk zou, onder invloed van nog onbekende factoren, maligne ontaarding kunnen plaatsvinden.7 Zowel zwangerschap als het gebruik van orale anticonceptiva onderbreekt de ovulaties gedurende enige tijd, waardoor er minder insluitingscysten worden gevormd. Hierdoor zou de kans op maligne ontaarding mogelijk kleiner zijn. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat een hormonale stoornis ten grondslag ligt aan zowel fertiliteitsstoornissen, met als gevolg nulligraviditeit, als aan het ovariumcarcinoom.8

Een tweede belangrijk epidemiologisch gegeven is dat het vóórkomen van het ovariumcarcinoom een sterke stijging vertoont rond de menopauze.9 De stijging van de gonadotrofineconcentraties in het bloed zou hierbij van belang kunnen zijn.9 Mogelijk speelt ook de relatieve verhoging van androgenen ten opzichte van oestrogenen in deze levensfase een rol. Immers, de postmenopauzale ovaria, die vrijwel geen oestrogenen meer produceren, gaan door met de produktie van androgenen.

Plasmawaarden van steroÏden

Maligne epitheliale ovariumtumoren worden in het algemeen beschouwd als ‘niet-functionele’ ovariumtumoren, dat wil zeggen als tumoren die geen hormonen produceren. De laatste jaren komen er echter steeds meer aanwijzingen dat deze ovariumcarcinomen steroïdhormonen kunnen produceren, zij het in geringe hoeveelheden.10-13 Bij postmenopauzale vrouwen met ovariumcarcinomen werden, in vergelijking met een controlegroep, significant hogere plasmawaarden voor estradiol, progesteron, testosteron en androsteendion waargenomen.10-12 Er werd een duidelijke relatie gezien tussen de hoogte van de plasmawaarden van deze hormonen en de grootte van de tumor en de uitgebreidheid van het ziekteproces.1011 Bovendien bleek, dat met de verkleining van het tumorvolume door middel van operatie of chemotherapie, de concentraties van estradiol, progesteron en androsteendion in het plasma daalden.1011

Hormonale therapie

Hormonale therapie wordt sinds meer dan 25 jaar incidenteel toegepast bij het ovariumcarcinoom. Uitgaande van de veronderstelling dat oestrogenen de groei van ovariumcarcinomen zouden kunnen stimuleren, zijn vooral behandelingen met progestagenen en anti-oestrogenen, zoals tamoxifen, toegepast. In vrijwel alle gevallen betrof het patiënten met ovariumcarcinomen in vergevorderde stadia (III en IV) die niet meer reageerden op andere vormen van therapie.

De toediening van progestagenen aan deze patiënten resulteerde in een responspercentage van gemiddeld 15. Daarnaast werd bij circa 10 van de patiënten stabilisatie van de ziekte gezien.1 Van 33 patiënten met ovariumcarcinomen van het endometrioïde type in de stadia III en IV, die behandeld werden met intramusculaire injecties medroxyprogesteronacetaat (MPA), werd bij 18 respons gezien.14 In een ander onderzoek werden 22 patiënten met ovariumcarcinoom stadium III en stadium IV behandeld met het progestageen megestrol-acetaat. Zes van hen bereikten een complete remissie, terwijl bij 4 een partiële respons werd vasfgesteld.15 Minder positieve resultaten werden waargenomen in de ‘Gynecological cancer cooperative group study’ van de ‘European Organization for Research and Treatment of Cancer’, waarin de toediening van MPA slechts resulteerde in 1 partiële respons binnen een groep van 41 patiënten; bij 7 patiënten stabiliseerde het ziekteproces zich.16

Progestagenen zijn ook gecombineerd met oestrogenen. In theorie zou de toediening van oestrogenen het aantal progesteronreceptoren in de tumor kunnen verhogen en daarmee wellicht het effect van therapie met progestagenen kunnen verbeteren.17-19 Bij 65 patiënten met ovariumcarcinomen stadium III en stadium IV werd met de combinatie MPA en ethinylestradiol een responspercentage van 14 bereikt, terwijl bij 20 van de patiënten stabilisatie van het ziekteproces werd gezien.20 Deze resultaten wijken niet duidelijk af van de resultaten van progestageentherapie alléén.

Het synthetische anti-oestrogeen tamoxifen is eveneens gebruikt bij de behandeling van ovariumcarcinoom. Van 31 patiënten met vergevorderde stadia werd bij 3 een respons gezien, terwijl bij 6 stabilisatie van de ziekte werd bereikt.21 In een ander onderzoek, dat 55 patiënten omvatte, werd geen enkele respons waargenomen, maar 19 patiënten toonden stabilisatie van het ziekteproces.22

Onlangs zijn ook ‘luteinizing hormone-releasing hormone’(LH-RH)-agonisten toegepast bij de behandeling van het ovariumcarcinoom. Continue toediening van deze preparaten leidt tot een verminderde afgifte van gonadotrofinen en daardoor tot een verminderde steroïdsynthese. Wanneer steroïdhormonen de groei van ovariumtumoren stimuleren, zou continue toediening van LH-RH-agonisten van voordeel kunnen zijn. Van 36 patiënten die behandeld werden met het depotpreparaat triptoreline (Decapeptyl) werd bij 6 respons gezien, terwijl bij 5 stabilisatie van de ziekte optrad.23

Samenvattend: met hormonale therapie wordt een responspercentage van 10 tot 15 bereikt bij de behandeling van ongeselecteerde patiënten met ovariumcarcinomen in vergevorderde stadia die niet meer reageren op andere behandelingsvormen. Bovendien wordt bij circa 105 van de patiënten stabilisatie van het ziekteproces bereikt en treedt vaak verbetering op in het welbevinden.

SteroÏdreceptoren

Bij het mammacarcinoom worden de prognose en de keuze van de behandeling mede bepaald door het al dan niet voorkomen van steroïdreceptoren in de tumor. Onderzoek naar het vóórkomen van deze receptoren in ovariumcarcinomen heeft aangetoond dat oestrogeenreceptoren aanwezig zijn in 63 van de gevallen, terwijl 48 van deze tumoren progestageenreceptoren bevat.1 In 7 studies werd het vóórkomen van androgeenreceptoren onderzocht.24-30 Deze receptoren bleken voor te komen in 31 tot 92 van de tumoren.2829 In totaal werden in deze onderzoekingen 132 tumoren geanalyseerd en werden in 69 van de gevallen androgeenreceptoren aangetoond.1 In de grootste studie naar het vóórkomen van androgeenreceptoren in ovariumcarcinomen werden ze in 85 van 94 tumoren (90) aangetoond.30

Er werd geen correlatie gevonden tussen de plasmaconcentraties van de steroïdhormonen en het vóórkomen van steroïdreceptoren.30 Aangezien androgeenreceptoren aanwezig zijn in de meeste ovariumcarcinomen werd ook de aanwezigheid van aromatase, een enzym betrokken bij de omzetting van androgenen tot oestrogenen, onderzocht in deze tumoren. Slechts een minderheid van de ovariumcarcinomen bezit aromatase-activiteit, zodat mogelijk een lokale ophoping van androgenen in deze tumoren plaatsvindt. Alle aromatase-negatieve tumoren bevatten androgeenreceptoren, maar ook de meerderheid van de aromatase-positieve tumoren bevatte androgeenreceptoren.32

Verschillende onderzoekers hebben een verband gezocht tussen het vóórkomen van steroïdreceptoren en factoren die van prognostische betekenis zijn, zoals het klinische stadium en de histologische kenmerken van de tumor. In de meeste onderzoeken werd geen correlatie gevonden tussen het stadium en de aanwezigheid van steroïdreceptoren.1 De resultaten van onderzoeken naar de samenhang tussen receptorstatus en tumorhistologie zijn minder eenduidig. Desalniettemin lijkt het, dat endometrioïde tumoren vaak progestageenreceptoren en dat sereuze ovariumcarcinomen vaak oestrogeenreceptoren bevatten.143033 Ovariumcarcinomen van het mucineuze en het ‘clear cell’-type bevatten minder vaak progestageen- en oestrogeenreceptoren.1 Er lijkt een tendens aanwezig te zijn dat de aanwezigheid van oestrogeenreceptoren vooral wordt gezien in slecht gedifferentieerde tumoren bij postmenopauzale vrouwen en dat de aanwezigheid van progestageenreceptoren vaker samengaat met goed gedifferentieerde tumoren bij premenopauzale vrouwen.34

Wij hebben onlangs de prognostische betekenis van steroïdreceptoren en aromatase-activiteit bij het ovariumcarcinoom onderzocht. Patiënten met hoge concentraties progestageenreceptoren in de tumor bleken een statistisch significant betere overlevingskans te hebben dan patiënten met tumoren die geen of weinig progestageenreceptoren bevatten.35 Deze betere prognose kon niet verklaard worden door verschillen in stadium, tumorhistologie of leeftijd tussen de beide groepen patiënten.

Conclusies

De resultaten van epidemiologische onderzoeken doen vermoeden dat hormonale factoren een rol spelen in de pathogenese van het ovariumcarcinoom. Verhoogde plasmawaarden van verschillende steroïdhormonen zijn aangetoond bij patiënten met ovariumcarcinoom en deze verhoging hangt samen met de uitgebreidheid van het tumorproces.

Tot nu toe is hormonale behandeling van het ovariumcarcinoom veelal op empirische basis toegepast bij patiënten die niet meer op andere vormen van therapie reageerden. Desondanks wordt bij 10 tot 15 van de patiënten respons waargenomen.

Het vóórkomen van steroïdreceptoren in ovariumcarcinomen doet vermoeden dat deze tumoren onderhevig zijn aan hormonale controlemechanismen. Aangezien androgeenreceptoren aanwezig zijn in de meerderheid van de ovariumcarcinomen, lijken met name androgenen van betekenis te zijn. Dit zou mogelijk kunnen verklaren waarom ovariumkanker vooral wordt gezien in de postmenopauze, wanneer de ovaria vrijwel geen oestrogenen meer produceren, maar nog wel androgenen. Afwezigheid van aromatase-activiteit zou tot een lokale ophoping van androgenen in de tumor kunnen leiden.

De effectiviteit van een behandeling met anti-androgenen bij het ovariumcarcinoom is tot op dit moment niet onderzocht. De eerste resultaten van onderzoek naar de hormoongevoeligheid van ovariumcarcinomen met behulp van in vitro-celkweektechnieken wijzen erop, dat de proliferatie van ovariumcarcinoomcellen die androgeenreceptoren bezitten geremd kan worden door anti-androgenen.36 Onderzoek op dit gebied kan wellicht leiden tot een rationele basis voor de toepassing van hormonale therapie bij het ovariumcarcinoom.

Het onderzoek naar de rol van steroïdhormonen bij het ovariumcarcinoom wordt financieel gesteund door de Nederlandse Kanker Stichting.