ß-blokkers geïndiceerd bij patiënten met hartfalen

Nog maar circa 10 jaar geleden was het gecontraïndiceerd om ?-blokkers te gebruiken bij patiënten met hartfalen. Het werd namelijk als niet verstandig beoordeeld om een negatief inotroop en negatief chronotroop geneesmiddel te gebruiken bij patiënten die al een verminderde cardiale functie hadden. Dat dit pathofysiologisch inzicht als leidraad voor therapiekeuze tot een verkeerde behandeling leidde, bleek daarna uit de volgende grote gerandomiseerde klinische studies.

Tussen 1994 en 2001 werden de resultaten gepubliceerd van 5 grote placebogecontroleerde klinische trials met zowel carvedilol,1 2 bisoprolol3 4 als metoprolol.5 Behandeling met de ?-blokkers van patiënten met gering, matig of ernstig hartfalen resulteerde consequent in een significante sterftereductie, variërend van 20-35. De meeste van deze studies werden voortijdig gestaakt omdat het significante voordeel vaak al binnen een jaar werd bereikt. Bovendien bleek dat de patiënten die met een ?-blokker werden behandeld aanzienlijk minder vaak werden opgenomen wegens exacerbatie van het hartfalen.

onderzoek met carvedilol versus metoprolol

Door velen werden de resultaten van bovengenoemde studies als een klasse-effect van de ?-blokkers beschouwd. Toch bestaat er een belangrijk verschil in werkingsmechanisme tussen enerzijds carvedilol (blokkade van ?-, ?₁- en ?₂-receptoren) en anderzijds metoprolol (of ook bisoprolol) (selectieve blokkade van de ?₁-receptor). Of dit verschil in werkingsmechanisme zich ook vertaalt in een verschil in effectiviteit, werd onderzocht in de ‘Carvedilol or metoprolol European trial’ (COMET), waarvan de resultaten recentelijk werden gepubliceerd.6 Meer dan 3000 patiënten met chronisch hartfalen werden gerandomiseerd voor behandeling met carvedilol (streefdosis: 25 mg 2 dd) of met metoprolol(tartraat) (streefdosis: 50 mg 2 dd). De patiënten hadden symptomen (functionele klasse II-IV volgens de New York Heart Association (NYHA)), waren gemiddeld 62 jaar, hadden een gemiddelde linkerventrikelejectiefractie van 26, en werden al optimaal behandeld met diuretica en angiotensine-converterendenzym(ACE)-remmers, tenzij zij deze middelen niet verdroegen. De primaire uitkomsten van de studie waren sterfte en de gecombineerde uitkomst ‘sterfte of ziekenhuisopname’.

Na een gemiddelde vervolgduur van 58 maanden bleek de sterfte 34 in de carvedilolgroep en 40 in de metoprololgroep (hazardratio: 0,83; p = 0,0017), een gecorrigeerde relatieve-risicoreductie van 17. De gecombineerde uitkomst van sterfte of ziekenhuisopname trad op bij 74 van de patiënten in de carvedilolgroep en bij 76 van de patiënten in de metoprololgroep (hazardratio: 0,94; p = 0,122).

Deze poging om een direct vergelijkende studie uit te voeren lijkt in eerste instantie een groot succes: carvedilol is duidelijk superieur ten opzichte van metoprolol. Toch zijn er nog twee belangrijke punten van kritiek.

Ten eerste blijkt er tijdens de studie een (klein) verschil te bestaan in zowel bloeddruk als hartfrequentie, waarbij de daling van de laatste (iets) groter was in de carvedilolgroep (13,3 slagen/min) dan in de metoprololgroep (11,7 slagen/min). Ter vergelijking: in het metoprololonderzoek met de langwerkende vorm van metoprolol (MERIT-HF) was er een daling van 14 slagen/min.5 Door deze discrepantie zou men zich kunnen afvragen of men hier te maken heeft met equipotente doseringen carvedilol en metoprolol, hoewel dit verschil alleen zichtbaar was in de eerste anderhalf jaar van de studie, waarna de afname van de hartfrequentie in beide groepen vrijwel identiek was.

Ten tweede is de keuze voor de kortwerkende vorm van metoprolol ongelukkig, omdat er daardoor geen vergelijking meer mogelijk is met de MERIT-HF-studie, waarin gebruik werd gemaakt van de langwerkende, 1 maal daagse doseringsvorm van metoprolol.

Deze twee verschillen vertroebelen de resultaten, waardoor de conclusie dat het verschil tussen carvedilol en metoprolol in de COMET-studie berust op het additioneel remmen van de ?-receptor, nog voorbarig is.

Afgezien van deze commentaren benadrukken de resultaten van COMET dat het gevaarlijk kan zijn om te snel een klasse-effect te opperen wanneer blijkt dat verschillende middelen uit dezelfde klasse gunstige resultaten laten zien.

onderzoek met carvedilol versus placebo

Terug naar het overtuigende bewijs voor een gunstig effect van ?-blokkers bij patiënten met hartfalen: wij moeten ons afvragen waardoor ons oorspronkelijke pathofysiologische inzicht zo onjuist is geweest. Steeds meer onderzoekers hebben zich de laatste tijd dan ook gericht op het werkingsmechanisme van ?-blokkade bij hartfalen. Recent verschenen de resultaten van een onderzoek naar carvedilol versus placebo (‘Carvedilol hibernation reversible ischaemia trial; marker of success’(CHRISTMAS)-studie), dat hierop nieuw licht werpt.7 De hypothese was dat verbetering van de linkerventrikelfunctie door ?-blokkade bij patiënten met ischemisch hartfalen berust op een afname van de mate van hibernatie van het myocard. Hibernatie van het myocard kan worden beschouwd als het in winterslaap gaan vanwege een langdurig tekort aan zuurstof. Hierbij gaat het om reversibele ischemische veranderingen. Om deze hypothese te toetsen werden 305 patiënten met ischemisch hartfalen gerandomiseerd naar behandeling met placebo of met carvedilol. De verwachting was dat het effect van carvedilol het duidelijkst zou zijn bij patiënten met hibernatie, gemeten met behulp van myocardiale perfusiescintigrafie met technetium-99m-sestamibi. Toch bleek carvedilol te leiden tot een verbetering van de linkerventrikelfunctie bij zowel patiënten mét als zonder hibernatie: respectievelijk 2,9 (p = 0,011) en 3,6 (p = 0,0002), en er was geen statistisch significant verschil tussen patiënten mét en zonder hibernatie.

Interessant zijn de observaties dat, ten eerste, ook uit deze studie blijkt dat ?-blokkers bij hartfalen niet de linkerventrikelfunctie verslechteren, zoals oorspronkelijk werd aangenomen; er was in de carvedilolgroep juist een sterke verbetering van de linkerventrikelfunctie ten opzichte van placebo. Ten tweede was een bijzondere bevinding dat er bij de meeste patiënten inderdaad sprake was van hibernatie.7 Dit impliceert dat een revascularisatie-ingreep bij deze patiënten zinvol zou kunnen zijn.

toekomst

Weten wij nu voldoende over het gebruik van ?-blokkers bij hartfalen? Een interessante afsluiting zal mogelijk worden gegeven door de 3e ‘Cardiac insufficiency bisoprolol study’ (CIBIS III). Uit de (nog ongepubliceerde) resultaten van de ‘Carvedilol and ACE-inhibitor remodeling in mild heart failure evaluation’(CARMEN)-studie bleek dat het remmende effect op de dilatatie van het linker ventrikel bij patiënten die alleen carvedilol kregen zeker niet minder was dan met alleen enalapril. Echter, de combinatie bleek superieur. In de klinische praktijk zal men de medicatie bij patiënten met hartfalen langzaam opbouwen. Aangezien het bewijs voor een gunstig effect van ?-blokkers vergelijkbaar is met het bewijs voor de ACE-remmers, kan men zelfs overwegen om naast een diureticum eerst te starten met een ?-blokker en daarna pas met een ACE-remmer. Of deze aanpak beter is dan starten met een ACE-remmer, en daarna pas beginnen met een ?-blokker, zal worden onderzocht in CIBIS III.

Daarnaast werden oudere patiënten, bij wie de incidentie en de prevalentie van hartfalen juist het hoogst zijn, vaak geëxcludeerd bij de studies zoals wij die hier hebben besproken. De komende tijd zullen tevens resultaten worden gepubliceerd over het effect van ?-blokkers bij oudere patiënten met hartfalen.

Wat kunnen wij leren van de geschiedenis van ?-blokkers bij hartfalen? Ten eerste blijkt dat, in het algemeen, het gebruik van pathofysiologisch inzicht bij de therapiekeuze kan leiden tot een verkeerde veronderstelling en daarmee een foutieve keuze. Toch betekent dit niet dat wij alleen nog maar op gerandomiseerde studies kunnen vertrouwen en moeten stoppen met nadenken. Zo zullen de resultaten van het CHRISTMAS-onderzoek weer leiden tot nieuwe studies naar het bepalen van de mate van hibernatie bij patiënten met ischemisch hartfalen om vervolgens, indien nodig, over te gaan tot revascularisatie.

Daarnaast suggereren de COMET-uitkomsten dat carvedilol effectiever is dan metoprolol. Wat wij op dit moment in elk geval met zekerheid kunnen stellen is dat wij alle patiënten met chronisch hartfalen moeten behandelen met zowel een ACE-remmer als een ?-blokker, tenzij er belangrijke redenen zijn om dit niet te doen. Toch wordt deze richtlijn bij het grootste deel van de patiënten nog niet toegepast: uit recente schattingen blijkt dat nog slechts 37 van de geschikte patiënten daadwerkelijk een ?-blokker krijgt.8 Voor deze belangrijke onderbehandeling zijn talrijke en deels begrijpelijke verklaringen te geven, maar het blijft uit het oogpunt van patiëntenzorg onacceptabel.

Belangenconflict: de eerste auteur is adviseur van Roche-diagnostics; Roche-therapeutics is de fabrikant van carvedilol. Financiële ondersteuning: geen gemeld.