'Spontane' bacteriële peritonitis

Dames en Heren,

Men spreekt van ‘spontane bacteriële peritonitis’ (SBP) indien bij patiënten met levercirrose en ascites een acute bacteriële peritonitis ontstaat zonder duidelijk aanwijsbaar focus.1 Als patiënten met levercirrose en ascites worden opgenomen en routinematig een diagnostische ascitespunctie wordt verricht, blijkt SBP bij 10-25 voor te komen. Desondanks wordt SBP in de praktijk nog al eens te laat, of soms helemaal niet, onderkend.2 Hiervoor zijn twee oorzaken te noemen. Ten eerste wijzen de symptomen vaak niet onmiddellijk op een peritonitis, bijvoorbeeld als de patiënt geen buikklachten of koorts heeft, maar zich meldt met encefalopathie of toenemende icterus. Ten tweede was tot voor kort het resultaat van de kweek van ascitesvloeistof, bij vermoeden van SBP, in meer dan de helft van de gevallen negatief.2 Zelfs als SBP wel tijdig wordt herkend en antibiotisch behandeld, is de kans op recidief groot,3 en is de prognose slecht.4

Al enkele jaren echter zijn de resultaten van asciteskweken verbeterd door een andere kweekmethode.2 Ook is levertransplantatie voor patiënten met een terminale leveraandoening mogelijk geworden. Aan de hand van de volgende 3 ziektegeschiedenissen zullen deze aspecten nader worden toegelicht.

Patiënt A, een 36-jarige man, bekend wegens levercirrose door overmatig gebruik van alcohol, werd opgenomen met sedert 2 dagen toenemende sufheid. Er was geen koorts, haematemesis of melaena geweest. Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke, suffe patiënt gezien die de ogen opende, maar geen opdrachten uitvoerde of antwoord gaf op aanspreken. Er was icterus en er waren meerdere spider-naevi aanwezig in het gelaat en op de bovenste thoraxhelft. De lichaamstemperatuur bedroeg 36,6°C, de bloeddruk 14590 mmHg en de pols was regulair en equaal met een frequentie van 80min. Hart en longen vertoonden geen afwijkingen. Onderzoek van het abdomen liet een strak gespannen buik met verstreken navel zien. Buikpalpatie leek niet pijnlijk en er waren geen tekenen van peritoneale prikkeling. Lever en milt waren niet te beoordelen. Bij rectaal toucher was er geen melaena.

Neurologisch onderzoek liet geen nekstijfheid zien, de peesrekkingsreflexen aan de armen waren normaal en symmetrisch, maar aan de benen bestond areflexie en de voetzoolreflex verliep beiderzijds volgens Babinski. Beoordeling op de aanwezigheid van ‘flapping tremor’ was niet mogelijk. Op basis van een CT-scan van de schedel werd de aanwezigheid van een subduraal hematoom uitgesloten. De diagnose luidde ‘hepatische encefalopathie’ en een behandeling met lactuloseklysma's werd ingesteld.

Bij gastroscopie werden oesophagusvarices gezien, er was echter geen teken van recente bloeding. De resultaten van het laboratoriumonderzoek bij opname worden vermeld in de tabel. Omdat na 1 dag geen klinische verbetering werd gezien, werd een diagnostische en ontlastende ascitespunctie verricht. Ascitesvloeistof werd direct aan het bed overgebracht in bloedkweekflesjes. De vloeistof bevatte 16,7 x 10⁹ neutrofiele granulocytenl. De diagnose ‘SBP’ werd gesteld en behandeling met cefotaxim werd gestart. De asciteskweek leverde enterokokken op, gevoelig voor onder andere amoxicilline. Bij voortgezette antibiotische behandeling met amoxicilline en met lactulose werd de patiënt spoedig meer aanspreekbaar en normaliseerde het neurologische beeld. Behandeling met amoxicilline werd gedurende 14 dagen voortgezet. Vier maanden na deze episode verhuisde patiënt naar het buitenland. Tot die tijd deden zich geen nieuwe episoden van SBP voor.

Patiënt B, een 62-jarige vrouw, bekend wegens levercirrose door primaire biliaire cirrose, werd opgenomen in verband met sedert 1 dag bestaande haematemesis en melaena. Op de dag van opname werd gastroscopie verricht en er werden bloedende oesophagusvarices gezien. Er werd begonnen met sclerotherapie. Sedert 3 maanden daarvoor was patiënte bekend wegens ascites, waarvoor reeds 2 maal een ontlastende buikpunctie nodig was geweest. Onderzoek van de ascitesvloeistof bij die gelegenheden had geen aanwijzingen voor infectie van de vloeistof laten zien (9 granulocytenl; negatieve kweekuitslag). Bij opname had patiënte opnieuw een gespannen gevoel in de buik zonder verdere klachten.

Bij lichamelijk onderzoek werd een icterische patiënte met een helder bewustzijn gezien. Er waren geen spider-naevi. De lichaamstemperatuur bedroeg 36,9°C, de bloeddruk 11070 mmHg en de pols was regulair en equaal met een frequentie van 100min. Hart en longen vertoonden geen afwijkingen. Onderzoek van het abdomen liet een gespannen buik met een verstreken navel zien. Palpatie was licht pijnlijk, maar er waren geen tekenen van peritoneale prikkeling. Lever en milt waren niet te beoordelen. Bij rectaal toucher was er melaena. Oriënterend neurologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien, met name was er geen flapping tremor. De uitslag van het laboratoriumonderzoek bij opname wordt vermeld in de tabel. Gezien de subjectieve klachten als gevolg van de hoeveelheid ascitesvloeistof werd op dag 4 een ontlastende ascitespunctie verricht. In de vloeistof werden geen aanwijzingen voor infectie gevonden (9 granulocytenl; negatieve kweekuitslag).

Op dag 7 werd opnieuw gastroscopie verricht. Er bleken in de oesophagus ulcera als gevolg van de eerdere sclerotherapie aanwezig. Een aantal resterende varices werd gescleroseerd. Negen uur na deze gastroscopie kreeg patiënte koorts, voelde zich misselijk zonder te braken en had buikpijn. Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke patiënte gezien met een lichaamstemperatuur van 39,2°C, een bloeddruk van 10060 mmHg en een polsfrequentie van 120min. Bij auscultatie van de buik werd sporadisch peristaltiek gehoord. Ascites kon niet worden vastgesteld. De buik was bij palpatie drukpijnlijk, er waren echter geen tekenen van peritoneale prikkeling. Er werden bloedkweken afgenomen en tevens werd op geleide van echografie een diagnostische ascitespunctie verricht. Ascitesvloeistof werd direct aan het bed overgebracht in bloedkweekflesjes. Onderzoek liet 1,1 x 10⁹ granuloctenl zien. De diagnose ‘SBP’ werd gesteld en behandeling met cefotaxim werd gestart. Na 24 h werd de uitslag van de bloedkweek en de asciteskweek bekend: in beide groeiden vergroenende streptokokken, gevoelig voor cefotaxim. Na 48 h was de koorts verdwenen. Helaas overleed patiënte 10 dagen hierna als gevolg van een hevige bloeding uit oesophagusvarices, die endoscopisch niet onder controle te krijgen was.

Patiënt C, een 41-jarige Turkse man, bekend wegens levercirrose door een hepatitis B-infectie, werd opgenomen wegens met sedert 2 dagen bestaande koorts en buikpijn met misselijkheid en braken. Er was geen haematemesis of melaena geweest. Wel was patiënt sedert 1 dag suffer geworden. Het laatste half jaar was patiënt meer in het ziekenhuis geweest dan thuis als gevolg van recidiverende bloeding uit oesophagusvarices en encefalopathie. Daarnaast werd 2 keer SBP vastgesteld, 1 maal met als verwekker Escherichia coli en de andere maal met Streptococcus pneumoniae. Beide keren was hij met succes antibiotisch behandeld. Bij lichamelijk onderzoek werd een icterische patiënt gezien met op de bovenste thoraxhelft enkele spider-naevi. De lichaamstemperatuur bedroeg 38,9°C, de bloeddruk 13075 mmHg en de pols was regulair en equaal met een frequentie van 110min. Hart en longen vertoonden geen afwijkingen. Onderzoek van het abdomen leverde aanwijzingen op voor ascites. Darmgeruisen waren afwezig. De leverdemping was percutoir aanwezig. De buik was diffuus drukpijnlijk en ook was er loslaatpijn. De lever was 1 cm en de milt was 6 cm palpabel onder de ribbenboog. Bij rectaal toucher was er geen melaena. Oriënterend neurologisch onderzoek liet een suffe patiënt zien, die reageerde op aanspreken en opdrachten uitvoerde. Wel was er een flapping tremor. De uitslag van het laboratoriumonderzoek bij opname wordt vermeld in de tabel.

Een buikoverzichtsfoto liet fecale verontreiniging zien maar geen vochtspiegels of aanwijzingen voor vrije lucht onder het diafragma. Er werden bloedkweken ingezet en een diagnostische ascitespunctie werd verricht, waarbij de ascitesvloeistof direct aan het bed werd overgebracht in bloedkweekflesjes. Bij onderzoek werd een granulocytenaantal van 2,8 x 10⁹l gezien. De diagnose ‘SBP’ werd gesteld en behandeling werd gestart met cefotaxim. Na 18 h werd de kweek van de ascites bekend: E. coli, gevoelig voor cefotaxim. Bloedkweken bleven negatief. Na 36 h was de koorts verdwenen. Aangezien dit de 3e gedocumenteerde episode van SBP bij deze patiënt betrof, werd besloten, nadat antibiotische therapie met cefotaxim gedurende 14 dagen was gegeven, patiënt preventief te behandelen met een orale dosis norfloxacine. Ook werden voorbereidingen getroffen voor een levertransplantatie, die uiteindelijk 4 maanden later plaatsvond. In de tussenliggende periode trad geen nieuwe episode van SBP meer op.

De belangrijkste voorwaarden voor het ontstaan van SBP zijn de aanwezigheid van een gedecompenseerde levercirrose met hyperbilirubinemie, hypalbuminemie, verlaging van de concentraties van stollingsfactoren, portosystemische shunting en de aanwezigheid van ascites.5 Bij alle 3 beschreven patiënten waren deze voorwaarden aanwezig. Het ontstaan van SBP is onafhankelijk van de oorzaak van de leverziekte.5 Het is aannemelijk dat in de meeste gevallen van SBP de ascitesvloeistof geïnfecteerd wordt via de hematogene route.6

Bij patiënten met levercirrose komen episoden van ‘spontane’ bacteriëmie vaker voor dan bij gezonde personen.6 De gezonde lever speelt een belangrijke rol in het wegvangen van bacteriën uit de circulatie door zijn reticulo-histiocytaire systeem.7 Bij gedecompenseerde levercirrose is een aantal factoren veranderd, waardoor deze filter niet goed functioneert. Via porto-systemische collateralen, als gevolg van portale hypertensie, passeren bacteriën niet door de lever, maar komen ze rechtstreeks in de algemene circulatie terecht.8 Daarnaast is de fagocyterende activiteit van het reticulo-histiocytaire systeem in de lever verminderd bij gedecompenseerde levercirrose.9 De aanwezigheid van ascitesvloeistof speelt ook een rol. In de ascitesvloeistof bij cirrose zijn de concentraties van totaal eiwit en complement verlaagd, waardoor de opsoniserende activiteit van de ascitesvloeistof verlaagd is.10

Hoewel vaak niet duidelijk is wat de bron van bacteriën in de ascitesvloeistof is, spelen iatrogene factoren een rol. Onlangs werd SBP beschreven na sclerotherapie van oesophagusvarices.11 Bij patiënte B zagen wij SBP direct ná sclerotherapie, terwijl 3 dagen eerder de ascitesvloeistof nog steriel was. Zowel uit bloed als uit ascitesvloeistof werden streptokokken gekweekt.

In 69 van de gevallen van SBP worden Gram-negatieve bacteriën, vooral E. coli en Klebsiella, uit de ascitesvloeistof gekweekt en Gram-positieve bacteriën in 30. Met 26 vormen streptokokken, onder andere enterokokken en pneumokokken, de meerderheid. Slechts sporadisch worden stafylokokken en anaëroben als oorzaak van SBP gevonden.12 Als uit ascitesvloeistof een polymicrobiële flora gekweekt wordt, zal eerder aan een peritonitis als gevolg van een perforatie van maag of darm gedacht worden.2

Het klinische beeld van SBP kan zeer karakteristiek zijn met een plotseling begin van koorts, buikpijn en loslaatpijn bij palpatie van het abdomen, maar de patiënt kan zich ook melden met alleen het beeld van encefalopathie. Dit laatste zagen wij bij patiënt A, waardoor in eerste instantie niet aan SBP werd gedacht. In een meta-analyse van 246 gevallen van SBP was koorts aanwezig bij 67, buikpijn bij 60, loslaatpijn bij palpatie van het abdomen bij 42 en hepatische encefalopathie bij 57 van de patiënten.2

De diagnose ‘SBP’ wordt gesteld op grond van het granulocytenaantal in de ascitesvloeistof (> 0,25 x 10⁹l), een positieve asciteskweek en de afwezigheid van een intra-abdominaal focus.2 In meer dan 90 van de gevallen van SBP worden > 0,5 x 10 ⁹ granulocytenl in de vloeistof gevonden.13 Analyse van ascitesvloeistof, zoals bepaling van lactaatdehydrogenase-activiteit, van de concentraties van glucose, totaal eiwit en albumine en bepaling van de pH, levert geen bijdrage aan de diagnose ‘SBP’. Het totaal-eiwitgehalte in ascitesvloeistof heeft bij patiënten met SBP wel prognostische waarde: een verlaagd gehalte zou een predisponerende factor zijn voor het ontstaan van SBP.14

De gouden standaard voor de diagnose ‘SBP’ is echter de asciteskweek. In het verleden waren de resultaten van asciteskweken vaak teleurstellend. Toen werd de ascitesvloeistof in het laboratorium gecentrifugeerd, waarna het sediment werd uitgeënt. De absolute concentratie bacteriën in ascitesvloeistof is vaak laag en onlangs is aangetoond dat kweekresultaten verbeterd kunnen worden als de vloeistof direct in bloedkweekflesjes wordt gebracht. In 2 onderzoeken nam het aantal positieve kweken bij vermoeden van SBP toe van respectievelijk 43 en 52 op de ‘conventionele’ manier tot 93 en 81 op de ‘bloedkweekflesjes-manier.1516 Het tijdstip van vullen van de bloedkweekflesjes maakt ook uit: als de flesjes gevuld worden in het laboratorium bedraagt het aantal positieve kweken 76, maar als dit direct aan het bed van de patiënt gebeurt 100.17

Vóór het tijdperk van cefalosporinen van de 3e generatie bestond de antibiotische therapie van SBP uit een combinatie met onder andere aminoglycosiden. Deze hebben het nadeel van nefrotoxiciteit, die zelfs bij niet-toxische bloedspiegels relatief vaak optreedt bij patiënten met levercirrose.18 Momenteel worden patiënten met SBP in eerste instantie behandeld met 6 dd 1,2 g amoxicilline-clavulaanzuur i.v.19 Als de patiënt klinisch een zieke indruk maakt of als er tekenen van sepsis zijn, wordt gestart met een 3e-generatie-cefalosporine, bijvoorbeeld met 4-6 dd 1 g cefotaxim i.v., eventueel aangevuld met 6 dd 1 g amoxicilline i.v.20 Het verdere antibiotische beleid is afhankelijk van het kweekresultaat. De totale duur van antibiotische behandeling is in het algemeen 14 dagen.5

Ondanks antibiotische behandeling is de prognose van SBP slecht. De kans op een volgende episode van SBP bedraagt 43 binnen 6 maanden en 69 binnen 1 jaar.3 Na het doormaken van SBP bedraagt de 1-weeksoverleving 68, de 1-maandsoverleving 50 en de 1-jaarsoverleving 25.4 Deze grote sterfte komt doordat SBP als symptoom, evenals bloedingen uit oesophagusvarices, therapieresistente ascites en encefalopatie, beschouwd moet worden als een teken dat de cirrose in een terminaal stadium is gekomen. Kort geleden werd aangetoond dat het vóórkomen van SBP door Gram-negatieve bacteriën verminderd kan worden door patiënten te behandelen met 1 dd 400 mg norfloxacine per os.21 Mogelijk werd op deze manier bij patiënt C een volgende episode van SBP voorkomen, voordat levertransplantatie werd verricht.

Conclusie: bij patiënten met levercirrose en ascites dient bij het geringste vermoeden van SBP een diagnostische ascitespunctie verricht te worden. Het aantal granulocyten in de ascitesvloeistof dient geteld te worden en vloeistof dient direct aan bed in bloedkweekflesjes te worden overgebracht. Antibiotische therapie wordt geadviseerd bij een positieve asciteskweek, echter ook als de kweek negatief is, maar wanneer er > 0,5 x 10⁹ granulocytenl in de ascitesvloeistof aanwezig zijn.22 Bij recidiverende SBP valt profylaxe met norfloxacine te overwegen.21 Gesteund door eigen ervaringen en bevindingen uit de literatuur zijn wij van mening dat SBP bij een patiënt met levercirrose reden moet zijn om te overwegen of de patiënt in aanmerking komt voor een levertransplantatie .