Spontane bacteriële peritonitis, een ernstige complicatie van levercirrose

Dames en Heren,

Spontane bacteriële peritonitis is een bacteriële infectie van vrij vocht in de buik bij patiënten met levercirrose, zonder een intra-abdominale, chirurgisch behandelbare bron van deze infectie. De prognose van spontane bacteriële peritonitis is de laatste twintig jaar aanzienlijk verbeterd.1 Er is echter nog steeds een hoge sterfte, met name ten gevolge van de mogelijke complicaties, zoals nierfalen (hepatorenaal syndroom)2 3 en progressief leverfalen.4 Wij presenteren een drietal casussen; daarna gaan wij dieper in op de epidemiologie, de pathogenese, de diagnostiek en de behandeling van spontane bacteriële peritonitis.

Patiënt A, een 65-jarige man, die sinds 2 jaar bekend was wegens een gedecompenseerde alcoholische levercirrose, werd naar ons verwezen in verband met progressieve sufheid. Hij was 2 maanden tevoren opgenomen wegens een toename van de ascites. Er was een ontlastende paracentese verricht en de dosering van diuretica was aangepast. Bij de laatste poliklinische controle, 2 weken voor verwijzing, ging het redelijk; het gewicht en de nierfunctie waren stabiel.

Bij lichamelijk onderzoek was de temperatuur 37,3°C, de bloeddruk 185/40 mmHg en de polsfrequentie 65/min. Patiënt was gedesoriënteerd, traag en apathisch, hetgeen paste bij hepatische encefalopathie. Er was fysisch-diagnostisch een grote hoeveelheid ascites aanwezig, zonder dat de buik drukgevoelig was.

Bloedonderzoek leverde de volgende waarden (referentiewaarden tussen haakjes): Hb: 6,0 mmol/l (8,6-10,5); ‘mean corpuscular volume’ (MCV): 82 fl (80-100); leukocytenaantal: 4,6 × 10⁹/l (3,5-10,0 × 10⁹); trombocyten: 94 × 10⁹/l (150-370 × 10⁹); ureum: 37,1 mmol/l (2,5-8,0); creatinine: 328 ?mol/l (65-115); natrium: 131 mmol/l (135-145); kalium: 5,0 mmol/l (3,6-5,1); C-reactieve proteïne (CRP): 8 mg/l (9/l (9), het aantal segmentkernige granulocyten was 600/mm³ ofwel 0,6 × 10⁹/l (9).

Onder de diagnose ‘spontane bacteriële peritonitis’, gesteld op basis van het criterium ‘segmentkernige granulocytenaantal van ? 0,25 × 10⁹/l in ascites’, werd gestart met amoxicilline-clavulaanzuur 1,2 g 4 dd, intraveneus. Gezien de mechanische bezwaren werd de ascites eenmalig gedraineerd met gelijktijdige intraveneuze albuminetoediening.

Met deze behandeling was er binnen 5 dagen een evidente verbetering van de encefalopathie en de nierfunctie. De asciteskweek bleef negatief. Patiënt werd vervolgens naar huis ontslagen en werd poliklinisch gecontroleerd.

Patiënt B is een 17-jarige vrouw die reeds 8 jaar bekend is met levercirrose op basis van auto-immune hepatitis. Wegens progressieve leverziekte werd zij vorig jaar op de wachtlijst voor levertransplantatie geplaatst. Patiënte werd opgenomen in verband met een toename van ascites. Er ontwikkelde zich acuut hevige buikpijn, met koorts tot 39°C. Het klinische beeld paste bij een sepsis, met daling van de bloeddruk tot 80/40 mmHg en oligurie. Bij lichamelijk onderzoek was de buik diffuus drukpijnlijk en in de differentiaaldiagnose werd een perforatie van een hol orgaan opgenomen.

Bloedonderzoek toonde de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): Hb: 5,3 mmol/l (7,5-9); leukocyten: 3,2 × 10⁹/l (3,5-10,0 × 10⁹) met 22 staven (0-6) in de differentiatie; creatinine: 49 ?mol/l (55-90); natrium: 129 mmol/l (135-145); kalium: 3,1 mmol/l (3,6-5,1); CRP: 17 mg/l (9/l (9) met 89 (namelijk 10,7 × 10⁹) segmentkernigen (9); albumine: 2,0 g/l; totaaleiwit: 7 g/l; lactaatdehydrogenase (LDH): 131 U/l; glucose: 6,2 mmol/l. Dit alles paste bij een spontane bacteriële peritonitis. Echografisch onderzoek van de buik liet geen andere oorzaak zien van de infectie.

Onder de diagnose ‘spontane bacteriële peritonitis’ werd patiënte behandeld met amoxicilline-clavulaanzuur 1,2 g 4 dd en met albumine intraveneus. Kweken van zowel ascites als bloed toonden Escherichia coli als verwekker. Patiënte reageerde goed op de ingestelde behandeling. Later onderging zij succesvol een levertransplantatie.

Patiënt C is een 49-jarige man met een gedecompenseerde levercirrose op basis van overmatig alcoholgebruik, met in de voorgeschiedenis een voorbijgaand hepatorenaal syndroom. Patiënt werd opgenomen in verband met melaena. Tijdens de opname werd een gastroscopie verricht, waarbij er een mogelijke bloedingsbron in de vorm van een klein maagulcus werd gezien. Er werden geen varices gezien.

Tijdens dezelfde opname werd een diagnostische ascitespunctie verricht. De patiënt had ten tijde hiervan geen koorts of buikpijn; wel was er een stijgende waarde voor CRP: op het tijdstip van de ascitespunctie bedroeg deze 83 mg/l (9/l (9). Bij differentiatie werden 56 segmentkernigen waargenomen, namelijk 0,36 × 10⁹/l (9).

De diagnose ‘spontane bacteriële peritonitis’ werd gesteld en er werd een empirische behandeling gestart met amoxicilline-clavulaanzuur 1,2 g 4 dd, intraveneus. Hierop daalde de CRP-concentratie van 118 naar 15 mg/l (

Na het staken van de diuretica en het starten van een intraveneuze behandeling met terlipressine en albumine herstelde patiënt goed. Hij werd ontslagen met profylactische antibiotische therapie.

Spontane bacteriële peritonitis is een ontsteking van ascites zonder een aantoonbare (chirurgische) oorzaak en komt vrijwel uitsluitend voor bij patiënten met levercirrose en ascites. De diagnose wordt gesteld indien ? 0,25 × 10⁹/l segmentkernige granulocyten aanwezig zijn in ascites, onafhankelijk van de uitslag van de asciteskweek. Dit in tegenstelling tot de eerdere definitie waarbij de gouden standaard voor de diagnose ‘spontane bacteriële peritonitis’ berustte op de asciteskweek.5

Spontane bacteriële peritonitis is de meest voorkomende infectie bij patiënten met cirrose; de ziekte treedt op bij bijna 33 van de patiëntenpopulatie, bij 10-30 van de opgenomen patiënten en bij slechts 3,5 van de poliklinische patiënten.6 Tevens is de aandoening de meest vóórkomende luxerende factor voor het hepatorenaal syndroom.

Pathogenese

Patiënten met cirrose zijn bijzonder gevoelig voor infecties. In grotere series heeft 40 van de patiënten een infectie bij opname in het ziekenhuis en krijgt 50 een infectie tijdens de opname zelf.7

Spontane bacteriële peritonitis ontstaat door translocatie van bacteriën vanuit de darm naar ascites via mesenteriale lymfklieren en de bloedbaan. De verminderde barrièrefunctie van de darm bij patiënten met cirrose hangt samen met oedeem van de darmwand die het gevolg is van portale hypertensie en van een veranderde darmmotiliteit.8 Tevens is bij cirrose een bacteriële overgroei beschreven en is er een verhoogde kans op bacteriëmie door portosystemische shunting.9 Zowel een verminderde functie van het mononucleair fagocyterend systeem, dat voor een groot deel in de lever is gelegen, als een daling van de niet-specifieke antimicrobiële activiteit van ascites (complement, immunoglobulinen) faciliteert het ontstaan van spontane bacteriële peritonitis.10-13

Bij patiënten met cirrose correleert de mate van translocatie van bacteriën sterk met de ernst van de leverziekte. Door selectieve darmdecontaminatie is de mate van translocatie terug te brengen tot die van ‘gezonde’ controlepersonen.14 Spontane bacteriële peritonitis zorgt, door activatie van verschillende infectiecascaden, voor een verdere verstoring van de hemodynamiek. Dit activeert het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), waardoor er onder andere vasoconstrictie van de nieren optreedt, hetgeen kan leiden tot het hepatorenaal syndroom.

Diagnostiek

Soms past de klinische manifestatie van spontane bacteriële peritonitis met buikpijn en koorts duidelijk bij een peritoneale infectie (patiënt B). Braken, diarree of een meer chirurgisch klinisch beeld, zoals dat van een ileus, kunnen op de voorgrond staan en kunnen ten onrechte tot een, meestal fatale, laparotomie leiden. Spontane bacteriële peritonitis kan echter ook asymptomatisch zijn. Het advies geldt om bij elke patiënt met cirrose en ascites die in het ziekenhuis wordt opgenomen een diagnostische ascitespunctie te verrichten. Wanneer ascitesonderzoek geen tekenen van infectie laat zien terwijl daar klinisch wel aanwijzingen voor zijn, dient de punctie tijdens de opname te worden herhaald.7 Ook bij onbegrepen nierfunctieverlies (patiënt A), progressie van encefalopathie, of na een bloeding in het maag-darmkanaal (patiënt C) dient men een diagnostische punctie te verrichten (figuur). De diagnose ‘spontane bacteriële peritonitis’ wordt gesteld bij aanwezigheid van ? 0,25 × 10⁹/l segmentkernige granulocyten in ascites. Eenmaal vastgesteld, vereist deze het empirisch starten met antibiotica. Bij een serum-ascites-albuminegradiënt (SAAG) ? 11 g/l is portale hypertensie waarschijnlijk niet de oorzaak van ascites en dient men een secundaire (bacteriële) peritonitis uit te sluiten; bepaling in ascites van de waarden van glucose, LDH, amylase en van totaaleiwit, en cytologisch onderzoek van ascites kunnen hierbij van belang zijn.

Voor de kweek van ascites wordt, onmiddellijk na afname, in zowel een aerobe als een anaerobe bloedkweekfles 10 ml ascites geïnoculeerd; echter, tenminste 60 van alle kweken waarin verhoogde ontstekingsparameters in ascites worden gevonden, blijft negatief (patiënt A en C).15

De voornaamste verwekker van spontane bacteriële peritonitis is een gramnegatieve bacterie (tabel), met name Klebsiella-species en E. coli (patiënt B). Door het veelvuldig gebruik van chinolonen als primaire of secundaire profylaxe tegen spontane bacteriële peritonitis lijkt er een verschuiving te ontstaan naar grampositieve verwekkers.3 Bij aanwezigheid van meerdere verwekkers neemt de kans op een secundaire oorzaak toe. Er is sprake van ‘bacterascites’ wanneer het aantal segmentkernigen in ascites 9/l is en de kweek een verwekker laat zien. Wanneer er verder klinisch geen tekenen van infectie zijn, dient men nogmaals het aantal segmentkernigen te bepalen en een kweek in te zetten. Is de kweek wederom positief, dan dient gestart te worden met antibiotica.7

De bepaling van het aantal segmentkernigen en de bacteriologische kweek zijn tijdrovend. Aangezien het instellen van therapie niet van de kweekuitslag, maar van het aantal segmentkernige leukocyten in het ascitesvocht afhangt, is het zeer gewenst de uitslag daarvoor spoedig te verkrijgen. In vele centra is dit, zeker buiten de normale werktijden en in het weekend, niet goed haalbaar. Het gebruik van ‘dipstick’-tests – hetgeen voor urinediagnostiek algemeen is aanvaard – voor het bepalen van infectie in ascites, zou de aanvang van de therapie kunnen versnellen. De sensitiviteit van dipsticktests voor de diagnose ‘spontane bacteriële peritonitis’ varieerde in studies van 64 tot 100.15-17

Behandeling

Vroege diagnostiek en behandeling alsmede het herkennen van risicofactoren zijn van belang teneinde de sterfte en morbiditeit te reduceren.18 Het optreden van een gastro-intestinale bloeding, een lage eiwitconcentratie in de ascites (19

De gouden standaard voor de behandeling van spontane bacteriële peritonitis is de toediening van 3e-generatiecefalosporinen, waarvan cefotaxim het best onderzocht is. Het is gebleken dat het effect van amoxicilline-clavulaanzuur vergelijkbaar is.20 In twee gerandomiseerde studies is aangetoond dat de additionele toediening van albumine bij patiënten met spontane bacteriële peritonitis het optreden van nierfunctieverlies en het ontstaan van het hepatorenaal syndroom daarbij significant reduceert met 20, en dat deze gepaard gaat met een betere overleving.21 22 Albumine dient eenmalig gegeven te worden op de dag van diagnose, in een dosering van 1,5 g/kg lichaamsgewicht, en 2 dagen later nogmaals, in een dosering van 1 g/kg lichaamsgewicht.

Men kan overwegen om 2 dagen na aanvang van de therapie een ascitespunctie te verrichten. Bij een adequate daling van het aantal segmentkernigen, dat wil zeggen wanneer dit aantal met minimaal 25 is gedaald ten opzichte van het aantal vóór aanvang van de antibiotische therapie, kan de behandeling na 5 dagen worden beëindigd. Als het aantal segmentkernigen onvoldoende daalt, dient men de antibioticakeuze te herzien dan wel de diagnose ‘secundaire peritonitis’ opnieuw te overwegen.

Ascitesdrainage tijdens een episode van spontane bacteriële peritonitis wordt niet aangeraden in verband met het risico op verdere verstoring van de hemodynamische instabiliteit in deze situatie.23 Bij alle patiënten met spontane bacteriële peritonitis moet levertransplantatie overwogen worden, gezien de slechte prognose voor deze patiëntenpopulatie.6

Primaire profylaxe

Reductie van het aantal gramnegatieve bacteriën in de darm kan de kans op spontane bacteriële peritonitis beperken. Orale toediening van een antibioticum, zoals norfloxacine, lijkt dus logisch. Meerdere studies en meta-analysen hebben aangetoond dat kortdurende profylactische toediening van antibiotica na een gastro-intestinale bloeding bij patiënten met levercirrose niet alleen de incidentie van spontane bacteriële peritonitis en andere infecties verlaagt, maar ook leidt tot een daling van de sterfte.24-26 Een cochrane-review betreffende het nut van antibiotische profylaxe bij 864 patiënten met levercirrose en een gastro-intestinale bloeding liet eveneens een statistisch significante reductie van het aantal infecties zien na profylaxe (het percentage infecties daalde van 42,5 naar 17,8).27 De sterfte door een bacteriële infectie daalde, hoewel niet statistisch significant, van 5,3 naar 1,7.

Men adviseert om patiënten met cirrose en een bloeding in het maag-darmkanaal, gedurende 7 dagen profylactisch antibiotisch te behandelen. Bij geringe bloedingen wordt vaak gekozen voor norfloxacine in een dosering van 400 mg 2 dd per os. Doorgaans is intraveneuze therapie met een 3e-generatiecefalosporine te prefereren.28

Secundaire profylaxe

Na een eenmaal doorgemaakte spontane bacteriële peritonitis is langdurige secundaire profylaxe aangewezen. De kans op een recidief binnen 1 jaar kan aanzienlijk worden gereduceerd, van 68 naar 20, overwegend door een daling van het aantal gramnegatieve infecties.29 Een meta-analyse liet, naast een statistisch significante daling van recidieve spontane bacteriële peritonitis, eveneens een verbeterde overleving zien na profylaxe.30 Het meest toegepaste middel is norfloxacine in een dosering van 400 mg 1 dd per os. Het risico van langdurige profylaxe is het ontstaan van chinolonenresistentie. Ciprofloxacine wordt niet geadviseerd, gezien de verhoogde kans op een Clostridium difficile-infectie.3

Dames en Heren, spontane bacteriële peritonitis is een ernstige complicatie bij patiënten met levercirrose en ascites, veroorzaakt door een translocatie van bacteriën vanuit de darm naar de buikholte. Gezien het pluriforme klinische beeld, dat kan variëren van het geheel afwezig zijn van klachten of symptomen tot het optreden van septische shock, dient bij iedere opname van een cirrosepatiënt met ascites een diagnostische ascitespunctie te worden verricht. Tevens is dit geïndiceerd bij alle levercirrosepatiënten met ascites bij wie een verslechtering van de nierfunctie, een toename van verwardheid of klinische tekenen van een ontsteking worden waargenomen. De aanwezigheid van ? 0,25 × 10⁹/l segmentkernige granulocyten in ascites is diagnostisch voor spontane bacteriële peritonitis; nadat de diagnose is gesteld, dient gestart te worden met intraveneuze antibiotica. De additionele toediening van albumine vermindert de kans op complicaties aanzienlijk en verbetert de overleving van gedecompenseerde cirrosepatiënten. Men dient antibioticaprofylaxe voor te schrijven na een episode van spontane bacteriële peritonitis en bij een gastro-intestinale bloeding. Gezien de slechte prognose na een eerste episode van spontane bacteriële peritonitis, is evaluatie voor levertransplantatie bij patiënten met deze aandoening aangewezen.

De eerste en tweede auteur droegen in gelijke mate bij aan dit artikel.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.