Specifieke immuunmodulatoren

Niet alleen antivirale middelen worden onderzocht als ‘repurposed drug’ bij de behandeling van patiënten met covid-19. Al vanaf het begin van de pandemie is er grote interesse in de toepassing van immuunmodulerende middelen bij de ziekste patiënten. Inmiddels is het bekend dat de behandeling van deze patiënten met glucocorticoïden het risico op overlijden verlaagt.¹ Glucocorticoïden hebben een effect op een heel breed spectrum aan afweercellen en andere lichaamscellen. Het idee achter de toepassing van specifiekere immuunsuppressiva bij patiënten met covid-19 is dat daarmee effectiever, en zonder te veel bijwerkingen, de angel uit de pulmonale ontstekingsreactie wordt gehaald. Hoe veelbelovend is deze strategie op dit moment?

In maart werd op Intensive Care-afdelingen en verpleegafdelingen in Nederland al gediscussieerd over de toediening van onder meer de interleukine-6-receptorantagonist tocilizumab aan ernstig zieke patiënten. Tocilizumab blokkeert het sterke pro-inflammatoire signaal van interleukine-6 (IL-6). IL-6-receptorantagonisten zijn momenteel geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met specifieke reumatische aandoeningen, maar deze groep geneesmiddelen is ook geregistreerd voor de behandeling van patiënten met het levensbedreigende cytokineafgiftesyndroom (‘cytokine release syndrome’).² Juist dit laatste was aanleiding om een behandeling met tocilizumab te overwegen bij patiënten met covid-19 bij wie een oncontroleerbare ontstekingsreactie in de longen optrad.³

Het is inmiddels wel duidelijk dat deze inflammatoire reactie en de verhoogde stollingsneiging in de 2e fase van de ziekte belangrijk zijn voor het klinisch beeld en de uitkomst.

Of IL-6 een aanjager is van de inflammatoire reactie die kan optreden bij patiënten met covid-19, en of deze reactie stopt of afneemt door behandeling met een IL-6-receptorantogonist is echter onzeker. Enkele onderzoeken lieten juist zien dat bij patiënten met covid-19 de IL-6-concentratie in bloedplasma gemiddeld vele malen lager waren dan bij patiënten met sepsis en ARDS.^4,5

Inmiddels zijn er minstens 5 gerandomiseerde onderzoeken met IL-6-remmers waarvan de resultaten zijn gepubliceerd,^6-8 al zijn sommige publicaties nog niet gepeerreviewed.^9,10 Geen van deze onderzoeken liet een gunstig effect zien op de overleving tot 28 dagen na het begin van de behandeling. In de afzonderlijke studies werden soms wel statistisch significante verschillen gevonden in het aantal patiënten dat geïntubeerd moesten worden of in de duur van de IC-opname. Deze gerandomiseerde onderzoeken zijn methodologisch niet allemaal even goed uitgevoerd en in 3 van de 5 studies waren in minstens een van de beide patiëntengroepen minder dan 100 patiënten geïncludeerd. De resultaten van enkele trials zijn al aangekondigd.

Gezien de centrale pro-inflammatoire rol van IL-6 is het niet ondenkbaar dat er voor bepaalde patiëntengroepen alsnog een positief effect op harde uitkomstmaten wordt aangetoond. De volgende belangrijke vraag is dan of het effect van IL-6 vergelijkbaar is met dat van bijvoorbeeld dexamethason, en of IL-6 nog een toegevoegde waarde heeft wanneer het met een glucocorticoïd wordt gecombineerd. De timing van het begin van de behandeling kan een kritieke invloed hebben op het effect van de behandeling met IL-6.

Deze laatste twee overwegingen gelden ook voor de andere specifieke immuunmodulatoren, als deze middelen effectief blijken te zijn. Momenteel lopen er meerdere studies, onder meer naar de IL-1-receptorantagonist anakinra, naar bradykinineremmers, JAK-STAT-1- en JAK-STAT-2-blokkers (baricitinib en ruxolitinib) en monoklonale antilichamen gericht tegen complementfactor C5 (eculizumab). Uit wat bekend is over de pathogenese van andere klinische syndromen waarbij overmatige inflammatie een hoofdrol speelt, zoals sepsis en ARDS, kan men afleiden dat dergelijke reacties door meerdere mechanismen kunnen worden aangedreven.¹¹ Vanuit dit perspectief is het succes van glucocorticoïden bij patienten met covid-19 goed te begrijpen, maar dreigt voor te specifieke immuunmodulatoire behandelingen het risico van redundantie; wanneer 1 stimulus wordt uitgeschakeld wordt dit opgevangen door de effecten van andere cytokinen.

Belangrijker is misschien nog dat de pandemie leidde tot een empirische aanpak. Zo werden op theoretische gronden of op basis van beperkte gegevens uit experimentele studies diverse trials uitgevoerd naar meerdere immuunmodulerende middelen. Geleidelijk wordt duidelijk dat het noodzakelijk is om een diepgaander begrip te ontwikkelen van de inflammatoire reactie die een infectie met SARS-CoV-2 teweeg kan brengen. Antwoorden op de wat-, hoe-, waarom- en wanneervragen over de 2e fase van de ziekte zijn essentieel om een specifieke immuunmodulerende behandeling te kunnen vinden, of aan te kunnen tonen dat die niet effectief is.

Auteursinformatie:

LUMC, afd. Infectieziekten: dr. M.G.J. de Boer, internist-infectioloog. 

Contact: M.G.J. de Boer (M.G.J.de_Boer@LUMC.nl)