Sepsis: nieuwe inzichten, nieuwe definitie

Een 76-jarige man met hoesten en koorts wordt naar de SEH gestuurd vanwege hoesten en koorts. Hij is benauwd; zijn ademhalingsfrequentie is 30/min en de zuurstofsaturatie is 90%. Bij auscultatie worden beiderzijds wat ronchi gehoord en bij percussie is er een demping in de rechter thoraxhelft. De bloeddruk is 108/68 mmHg bij een polsfrequentie van 134 slagen/min. Hij is wat verward (E4M6V4), maar niet nekstijf. Zijn lichaamstemperatuur is 39,6°C. Laboratoriumonderzoek toont een gestoorde nierfunctie (creatinine: 212 μmol/l), verlaagd bicarbonaat (20,6 mmol/l), een licht verhoogd bilirubine (23 μmol/l), leukocytose (18,2 x 10⁹/l) en lichte trombocytose (420 x 10⁹/l). Een thoraxfoto toont een groot infiltraat in de middenkwab. Patiënt wordt opgenomen wegens vermoedelijke sepsis op basis van pneumonie. Maar wanneer spreken we van sepsis? Hoe ontstaat sepsis en wat zijn de huidige richtlijnen voor de behandeling ervan?

Sepsis is een klinisch syndroom dat gekenmerkt wordt door levensbedreigende orgaanschade die veroorzaakt wordt door de schadelijke respons van de gastheer op binnendringende micro-organismen of hun toxinen. Nagenoeg elke infectie kan resulteren in sepsis. Hoewel onze kennis over de pathogenese van sepsis de laatste decennia fors is toegenomen, heeft dit nog niet geleid tot nieuwe therapeutische strategieën.

De incidentie van sepsis stijgt, onder meer door de vergrijzende bevolking, toenemend gebruik van immuunsuppressiva en antibioticaresistentie. De overleving van patiënten met sepsis is de laatste jaren sterk verbeterd, wat mede te danken is aan steeds beter wordende zorg op de IC en implementatie van de internationale behandelrichtlijnen voor sepsis van de ‘Surviving sepsis campaign’.1,2 Toch blijft sepsis de meest voorkomende oorzaak van overlijden van patiënten in het ziekenhuis. Patiënten die sepsis overleven hebben daarna een verhoogd risico op sterfte en op cognitieve en functionele disfunctie.3

In 2016 verscheen een nieuwe definitie van sepsis. Naar aanleiding daarvan geven wij in dit artikel de huidige stand van zaken. Hiervoor zochten wij in Medline met de zoektermen ‘sepsis’, ‘host defense’, ‘pathogenesis’, ‘management’ AND/OR ‘therapy’.

Nieuwe definitie voor sepsis in perspectief

Tot voor kort werd sepsis gedefinieerd als ‘een aangetoonde infectie of een sterk vermoeden daarop plus de systemische respons op de infectie’. Dit werd het systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS) genoemd.2 Om de diagnose ‘SIRS’ te kunnen stellen dienden ten minste 2 van de volgende 4 criteria aanwezig te zijn: lichaamstemperatuur > 38°C of < 36°C; hartfrequentie > 90 slagen/min; tachypneu (> 20 ademhalingen/min), arteriële Pco₂ < 4,3 kPa of noodzaak tot mechanische beademing; leukocyten > 12 x 10⁹/l of < 4 x 10⁹/l of 10% staafkernige granulocyten.

Op deze definitie kwam veel kritiek. Zo is SIRS zeker niet specifiek voor sepsis: niet-infectieziekten zoals trauma, pancreatitis of brandwonden zullen ook vaak gepaard gaan met een SIRS-reactie.2 Bovendien voldoen patiënten al snel aan deze criteria; bij een simpele verkoudheid zijn vaak al 2 SIRS-criteria aanwezig.

Volgens de nieuwe, derde internationale consensusdefinitie uit 2016 wordt sepsis gedefinieerd als ‘levensbedreigend orgaanfalen veroorzaakt door een ontregelde respons van de gastheer op een infectie’ (zie uitleg).4 Met deze nieuwe definitie worden patiënten geïdentificeerd met een verhoogd risico op sterfte die ziekenhuisopname en directe behandeling nodig hebben.

SOFA, de score voor orgaanfalen

De ‘Sequential organ failure assessment’-score, afgekort als SOFA-score, kan op de IC gebruikt worden om de mate van orgaanfalen te schatten. De onderdelen van deze samengestelde score geven een indruk van de ademhaling, de bloedsomloop, de leverfunctie, het stollingssysteem, de nierfunctie en de neurologische toestand (tabel 1).2,4

Een hogere SOFA-score is gecorreleerd met een groter risico op overlijden. Bij sepsis moet er sprake zijn van een toename van de totale SOFA-score met ten minste 2 punten. Vaak zullen patiënten met sepsis echter het eerst gezien worden in de eerste lijn, op de SEH of op de verpleegafdeling. Dan kan gebruikgemaakt worden van de ‘quick SOFA’(qSOFA)-score, die bestaat uit 3 eenvoudig te meten parameters: ademhalingsfrequentie ≥ 22/min, een veranderd bewustzijn en een systolische bloeddruk ≤ 100 mmHg (zie tabel 1). Patiënten met een bewezen infectie of aanwijzingen daarvoor die voldoen aan deze 3 criteria, hebben een verhoogd risico op een slechte uitkomst en hebben waarschijnlijk baat bij intensieve zorg.

Septische shock wordt gedefinieerd als sepsis waarbij vasopressoren nodig zijn om de bloeddruk op peil te houden en waarbij de lactaatconcentratie verhoogd is, in afwezigheid van andere oorzaken voor shock, zoals hypovolemie (zie uitleg).2,4

Een groot verschil met de voorgaande definities is dat de herziene sepsiscriteria voor het eerst gevalideerd zijn in grote patiëntencohorten.5 Als bij patiënten buiten de IC een sepsis vermoed wordt, is de voorspellende waarde van de qSOFA-score voor het optreden van sterfte in het ziekenhuis groter dan die van de SOFA-score of de SIRS-criteria (zie info).5,6

Epidemiologie en klinisch beeld

Jaarlijks worden in Nederland circa 13.000 patiënten opgenomen met ernstige sepsis volgens de oude definitie, van wie er naar schatting 3500 overlijden in het ziekenhuis (bron: VMS Veiligheidsprogramma, www.vmszorg.nl/themas/sepsis). Sepsis gaat gepaard met een mortaliteit van circa 20%.7 Hoe uitgebreider het orgaanfalen als gevolg van de septische respons, des te groter het risico op overlijden.

Veel patiënten functioneren jaren na een episode van sepsis fysiek minder dan hun leeftijdsgenoten.8 Als een patiënt met sepsis een chronische ziekte heeft, verergert deze vaak na de septische episode. Ook geeft sepsis tot zeker 2 jaar na ontslag uit het ziekenhuis een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden.3 Nederlandse gegevens laten zien dat gemiddeld 39% van de patiënten binnen 1 jaar na de septische episode overleden is.9

Klinisch beeld

Het klinisch beeld, de klachten en de symptomen van sepsis zijn variabel en hangen af van de bron van de infectie, het veroorzakende pathogeen, de mate en het type van orgaanfalen, de comorbiditeit van de patiënt en de tijd die verstreken is tussen de eerste symptomen van de infectie en het begin van een adequate therapie.2 Hoewel de meeste patiënten zich presenteren met koorts, is dit symptoom bij 9-35% van de patiënten niet aanwezig. Een te lage lichaamstemperatuur bij sepsis (hypotherme sepsis) verhoogt het risico op een slechtere uitkomst.10

De meest voorkomende oorzaken van sepsis zijn, in volgorde van afnemende incidentie: infectie van de luchtwegen, het abdomen, de urinewegen, de huid of de weke delen, bacteriëmie vanuit centrale of veneuze lijnen, en diepe infecties zoals endocarditis.

Complicaties

De belangrijkste complicaties van sepsis zijn respiratoir falen (‘acute respiratory distress syndrome’, ARDS), septische shock, acute nierinsufficiëntie, coma of delier, op de IC verworven spierzwakte (‘ICU-acquired weakness’, IC-zwakte), diffuse intravasale stolling, ileus en bijnierinsufficiëntie.

ARDS of shocklong wordt gedefinieerd als hypoxemie en bilaterale infiltraten op de thoraxfoto die niet verklaard worden door hartfalen. Septische shock is de ernstigste uiting van de cardiovasculaire disfunctie die bij patiënten met sepsis kan optreden. Het betreft meestal disfunctie van zowel het hart als de microcirculatie. Hierbij is vloeistoftherapie onvoldoende en is continue therapie met vasopressoren noodzakelijk.

Acute nierinsufficiëntie wordt gekenmerkt door een verminderde urineproductie en een stijging van de serumcreatinineconcentratie en leidt niet zelden tot de noodzaak van nierfunctievervangende therapie. Ook de hersenfunctie kan aangedaan zijn, wat zich uit als coma of delier. IC-zwakte is een vorm van polyneuropathie en myopathie die vaak wordt gezien bij patiënten die lang op de IC verblijven, vooral – maar niet uitsluitend – bij patiënten met sepsis.

Tot slot zijn ileus, relatieve bijnierschorsinsufficiëntie en diffuse intravasale stolling (DIS, in het Engels afgekort als ‘DIC’) bekende complicaties van sepsis. DIS wordt gekenmerkt door systemische activatie van het stollingssysteem, waardoor intravasculair stolsels gevormd worden en de orgaanperfusie afneemt. De gelijktijdige consumptie van bloedplaatjes en stollingsfactoren bij dit proces kan leiden tot ernstige bloedingen.

Pathogenese

Sepsis wordt bij circa 52% van de patiënten veroorzaakt door Gram-positieve bacteriën (met name Staphylococcus aureus en Streptococcus pneumoniae), bij 38% door Gram-negatieve bacteriën (met name Escherichia coli, Klebsiella spp, en Pseudomonas aeruginosa), bij 5% door polymicrobiële infecties, bij 1% door anaerobe bacteriën en bij 4% door schimmels. Bij patiënten met multimorbiditeit en een lang verblijf op de IC worden vaker infecties gezien met moeilijk behandelbare Candida, Acinetobacter of Pseudomonas spp.

Schadelijke respons op pathogenen

Sepsis wordt gekenmerkt door de schadelijke respons van de gastheer op binnendringende pathogenen; het immuunsysteem is niet meer in staat om de uitgelokte immuunrespons onder controle te krijgen. Bij patiënten met sepsis wordt voortdurende hyperinflammatie dan ook als een vorm van immuunsuppressie gezien (figuur).11 De mate van deze respons verschilt fors tussen patiënten.

Elke infectie begint met een eerste ontmoeting tussen het micro-organisme en het aangeboren afweersysteem. Neutrofiele granulocyten, monocyten en macrofagen die betrokken zijn bij deze eerste respons zijn in staat pathogenen en hun virulentiefactoren, ook wel pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s) genoemd, te herkennen met patroonherkennende receptoren (PRR’s).

Het bekendste voorbeeld van een PAMP is lipopolysacharide (LPS), ook wel endotoxine genoemd. LPS vormt het belangrijkste bestanddeel van de buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën en wordt herkend door de PRR ‘toll-like’ receptor(TLR)-4.12 Andere voorbeelden van PAMP’s zijn peptidoglycaan en lipoteichoïnezuur, die beide in Gram-positieve bacteriën voorkomen, en zymosan, een bestanddeel van schimmels.

Alarmines

PRR’s, zoals de TLR’s, kunnen ook endogene signalen herkennen. De eiwitten die hierbij een rol spelen worden alarmines of gevaar-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP’s) genoemd. Heat-shock-proteïnes, fibrinogeen, hyaluronzuur en hoge-mobiliteit-groep-box-1-proteïne (HMGB-1) zijn voorbeelden van DAMP’s die vrijkomen bij sepsis. Via herkenning door onder meer TLR4 zorgen deze eiwitten voor verdere amplificatie van de immuunrespons.

De aangeboren afweer dient strak gereguleerd te worden: enerzijds beschermen antimicrobiële defensiemechanismen de gastheer – de mens – tegen binnendringende micro-organismen, anderzijds kan hetzelfde systeem door overmatige activatie van de PRR’s bijdragen aan schadelijke systemische inflammatie, complementactivatie, weefselschade en intravasculaire stollingsactivatie.

Immuunsuppressie

Nagenoeg alle patiënten met sepsis vertonen ook kenmerken van immuunsuppressie, gedefinieerd als een verminderd vermogen van circulerende leukocyten om pro-inflammatoire cytokines vrij te maken (zie de figuur). Ernstige immuunsuppressie gaat gepaard met toegenomen mortaliteit. Immuunsuppressie wordt gekenmerkt door neuro-endocriene disregulatie, het vrijkomen van anti-inflammatoire cytokines, activatie van negatieve regulatoren van de TLR’s en verminderd functioneren van de cellen van het afweersysteem. Geprogrammeerde celdood (apoptose) en een verminderd vermogen om bacteriën te fagocyteren dragen bij aan deze staat van immuunsuppressie.

Nieuwe richtlijnen

Implementatie van een richtlijn voor het beleid bij patiënten met sepsis, de zogenoemde sepsisbundel, waarin eenvoudige, evidencebased aanbevelingen worden gedaan, heeft geleid tot een verlaging van de mortaliteit.13,14 Het snel herkennen van sepsis, snelle en adequate vloeistofresuscitatie, het toedienen van antibiotica en het onder controle brengen van de infectiehaard zijn hierbij de belangrijkste uitgangspunten.

De ‘Surviving sepsis campaign’, die tot doel heeft de sterfte aan sepsis te verminderen door snelle diagnostiek en adequate behandeling, is instrumenteel geweest in de succesvolle wereldwijde implementatie van behandelrichtlijnen voor sepsis. Op basis van nieuwe inzichten zijn de sepsisbundels aangepast en zijn in 2017 nieuwe behandelrichtlijnen geformuleerd, de ‘Surviving sepsis campaign’-richtlijnen.13 De belangrijkste uitgangspunten van deze richtlijnen zijn samengevat in tabel 2.

Ademhaling en circulatie

Het eerste doel is om zo snel mogelijk de ademweg, de ademhaling en de circulatie veilig te stellen volgens het ABCD-principe en de schadelijke effecten van de infectie te verminderen. Hiertoe krijgt de patiënt direct zuurstof en zo nodig behandeling met mechanische beademing. Ook wordt vocht toegediend, tezamen met – bij persisterend lage bloeddruk – medicatie om de bloeddruk te verhogen; noradrenaline is hierbij het middel van eerste keuze.

Vloeistofresuscitatie

Snelle vloeistofresuscitatie bij septische hypoperfusie is levensreddend. Lange tijd is het gebruik van de ‘Early goal-directed therapy’(EGDT)-bundel geadviseerd, een resuscitatieprotocol voor de eerste 6 uur waarin de toediening van vocht, vasopressoren en bloedtransfusie vastgelegd is met duidelijke streefwaarden voor de bloeddruk, centraal-veneuze druk (CVD), centraal-veneuze zuurstofsaturatie (S_cvo₂) en hemoglobine.

Hoewel de resultaten van een monocentrische studie uit 2009 suggereren dat EGDT de mortaliteit van septische shock kan verminderen,15 konden recentere multicentrische studies (ProCESS, ARISE en ProMISe) deze resultaten niet bevestigen.16-18 Het gebruik van een centraal-veneuze katheter om de CVD en S_cvo₂ te meten bij patiënten met sepsis die op tijd waren behandeld met antibiotica en vochttoediening, liet geen voordeel zien in vergelijking met controlepersonen; dit gold ook voor patiënten met een lactaatconcentratie boven de 4 mmol/l.16-18

Dit is in overeenstemming met de uitkomsten van een meta-analyse van individuele patiëntengegevens uit de 3 genoemde trials.16-18 Die analyse laat zien dat EGDT de uitkomst niet verbetert vergeleken met standaardzorg, maar wel gepaard gaat met hogere ziekenhuiskosten19 Het gebruik van EGDT wordt dan ook niet meer standaard aangeraden, evenmin als monitoring van de respons op therapie met CVD- en S_cvo₂-meting.13

Het huidige resuscitatieadvies wordt samengevat in tabel 2.

Infectie aanpakken

De infectie wordt aangepakt door snelle toediening van antibiotica. Wanneer de toediening van empirisch gekozen breedspectrumantibiotica is vertraagd – dat wil zeggen: langer dan 1-3 uur na aankomst van de patiënt in het ziekenhuis – gaat dat gepaard met een slechtere overleving. De keuze van het antibiotische regime hangt mede af van de bron van de infectie, de plaats waar de patiënt de infectie heeft opgelopen – bijvoorbeeld buiten of binnen het ziekenhuis – de medische geschiedenis en de lokale resistentiecijfers voor de belangrijkste bacteriële verwekkers van sepsis.

Ook dient de oorzaak van de sepsis opgespoord te worden. Als er pus is, dient dit gedraineerd te worden (‘ubi pus ibi evacua’). Bij een perforatie van bijvoorbeeld de darmen is een snelle operatie noodzakelijk.

Glucocorticoïden en beademing

Eerder enthousiasme voor geactiveerd proteïne C (aPC), glucocorticoïden en strikte glucoseregulatie bij de behandeling van sepsis is getemperd. aPC is van de markt, glucocorticoïden worden – in verschillende doseringen – alleen aanbevolen bij meningitis en bij refractaire septische shock, en de grenzen voor glucoseregulatie zijn naar boven bijgesteld. Veilige beademing met lage teugvolumes wordt wel onverminderd geadviseerd (zie tabel 2).

Conclusie

Sepsis staat volop in de belangstelling. Het artikel waarin de nieuwe definities werden gepubliceerd is, zoals gezegd, een van de meeste gedownloade artikelen van 2016 en het recente eerste ‘online only’ Wereld Sepsis Congres werd wereldwijd door meer dan 10.000 mensen gevolgd. Deze toenemende aandacht lijkt de eerste vruchten af te werpen. Betere herkenning van het ziektebeeld, snellere interventie en een algemene verbetering van de zorg voor de meest kritisch zieke patiënten zijn waarschijnlijk mede de oorzaak van de dalende sterftecijfers.

Desondanks zijn er meer vragen dan antwoorden. Ondanks alle discussies over de juiste definitie en de optimale behandeling van sepsis, is het de verwachting dat de ziektelast die wordt veroorzaakt door dit syndroom de komende jaren zal toenemen. Snellere detectie van veroorzakende micro-organismen, nieuwe behandelstrategieën die de long- en nierfunctie sparen, alsmede verdere individualisering van de patiëntenzorg, waarschijnlijk met behulp van een palet van biomarkers, bepalen de onderzoeksagenda in de komende jaren.

Tot slot zal er niet alleen meer aandacht voor preventie moeten komen, maar zal ook onze kennis over patiënten die sepsis overleven moeten toenemen om de nadelige consequenties op de lange termijn te verminderen.