Seksuele functiestoornissen als bijwerking van medicatie

Casus

Een 24-jarige man maakt een eerste psychose mee, bestaande uit wanen, hallucinaties en gedesorganiseerd denken, angst en slapeloosheid. Hij wordt ambulant behandeld met risperidon 4 mg per dag. Na 2 weken treedt duidelijk verbetering op, na 8 weken is de psychose in remissie. Als de arts naar ongewenste effecten van het antipsychoticum vraagt, meldt de patiënt geen problemen. Bij gericht doorvragen blijkt er echter een duidelijke vervlakking van het affect, de zin in seksueel contact met zijn partner is afgenomen, de erectie is vaak niet volledig en als het lukt een orgasme te bereiken, is de hoeveelheid sperma duidelijk afgenomen. Omdat de patiënt een onderhoudsbehandeling nodig heeft ter voorkoming van een terugval, komen de patiënt en de arts met elkaar overeen dat aripiprazol een goede keuze is. Na de omzetting van risperidon naar aripiprazol 10 mg per dag heeft de patiënt het gevoel weer beter emoties te kunnen beleven en zijn de seksuele functiestoornissen verdwenen.

Veel medicijnen worden in verband gebracht met seksuele functiestoornissen. Dit verband wordt veelal gelegd op basis van casusbeschrijvingen en meldingen bij bijwerkingencentra of een verondersteld farmacologisch mechanisme. Gepubliceerde geneesmiddelenstudies zijn meestal niet primair opgezet om seksuele disfunctie te onderzoeken en gestandaardiseerde metingen van seksuele bijwerkingen ontbreken. Er is sprake van medicatie-geïnduceerde seksuele disfunctie als dit optreedt na het beginnen met het betreffende medicijn en de functie zich herstelt of vrijwel herstelt na het staken.1

Uit vragenlijstonderzoek onder de Nederlandse bevolking blijkt dat in totaal 19% van de mannen en 27% van de vrouwen 1 of meerdere seksuele disfuncties heeft.2 Bij mannen betreft dit vooral erectiele disfunctie en verminderd seksueel verlangen, bij vrouwen dyspareunie, orgasmeproblemen en verminderd seksueel verlangen. De gerapporteerde incidentie van het aantal patiënten dat zich met seksuele klachten bij de huisarts meldt, bedraagt echter slechts 0,95 per 1000 patiënten per jaar.3 De discrepantie tussen het vóórkomen van en het melden of signaleren van seksuele klachten suggereert dat er een drempel bestaat voor patiënten en artsen om seksuele klachten bespreekbaar te maken, dan wel dat artsen er te weinig aandacht voor hebben.

In dit artikel zullen wij ons beperken tot de groepen medicamenten waarvoor in de literatuur een hogere mate van wetenschappelijk bewijs bestaat voor een verband tussen de medicatie en seksuele functiestoornissen als bijwerking, namelijk gerandomiseerde of observationele studies. We behandelen respectievelijk antihypertensiva, statines, α1-blokkers en 5α-reductaseremmers, antipsychotica en antidepressiva.

Zoekstrategie

In PubMed zochten wij systematisch naar relevante literatuur met de volgende zoekstrategie: (Sexual health [MESH] OR Sexual dysfunction [MESH] AND Drug-related side effects and adverse reactions [MESH]), waarbij wij ons beperkten tot ‘humans’ en ‘reviews’. Ook zochten wij in PubMed met deze zoekstrategie: “Sexual Dysfunction, Physiological/chemically induced”[MAJR]. Dit resulteerde in 86 artikelen. We selecteerden publicaties op basis van titel en abstract. Daarnaast raadpleegden we de NHG-standaard ‘Seksuele klachten’ uit 2015 en een artikel in het Geneesmiddelenbulletin uit 2013.

Antihypertensiva

In meerdere studies is het verband tussen het gebruik van antihypertensiva en seksuele functiestoornissen onderzocht, maar de resultaten zijn veelal tegenstrijdig. Het meeste onderzoek is gedaan naar erectiele disfunctie. Weinig onderzoek is gedaan bij vrouwen. Een causale relatie tussen antihypertensiva en seksuele functiestoornissen is niet aangetoond. Bovendien zijn hypertensie en cardiovasculaire problemen zelf ook geassocieerd met een achteruitgang van het seksueel functioneren.4 Daarom zijn betrouwbare prevalentiecijfers niet beschikbaar.

Tabel 1 geeft een overzicht van de invloed van verschillende klassen antihypertensiva op seksuele functie op basis van de huidige literatuur.5 Er is enig bewijs dat oudere klassen antihypertensiva (centraal werkende antihypertensiva, bètablokkers en thiazidediuretica) een negatief effect hebben op de erectiele functie en nieuwere klassen (ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s) en calciumantagonisten) een neutraal of gunstig effect.6

Tabel 1

Effecten van antihypertensiva op het seksueel functioneren

Bètablokkers

Bètablokkers worden verondersteld de seksuele functie te beïnvloeden via verscheidende mechanismen, onder andere door afname van centrale sympathische activiteit, afname van vasodilatatie in het corpus cavernosum en afgenomen secretie van gonadotrope hormonen en testosteron.7 Erectiele disfunctie treedt met name op bij het gebruik van niet-selectieve bètablokkers, maar kan ook optreden bij selectieve bètablokkers in hogere dosering.8

Het risico op seksuele bijwerkingen werd voor verschillende bètablokkers vergeleken in een review van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies (RCT’s).9 Deze studies waren primair opgezet om de effectiviteit van bètablokkers bij de behandeling van hartfalen, hypertensie en myocardinfarct te onderzoeken. Seksuele functiestoornissen kwamen niet vaker voor bij patiënten die een bètablokker gebruikten. Het relatieve risico (RR) op erectiele disfunctie was minimaal verhoogd (RR: 1,22; 95%-BI: 1,05-1,41). Voorts liet een Fins cohortonderzoek geen verhoogd risico op erectiele disfunctie zien bij gebruik van bètablokkers (RR: 1,0; 95%-BI: 0,7-1,5).10 Overeenkomstig de gegevens uit andere studies werd in dit cohort evenmin een verhoogd risico op erectiele disfunctie gevonden voor calciumantagonisten (RR: 1,8; 95%-BI: 1,0-2,4) en ACE-remmers (RR: 1,2; 95%-BI: 0,8-1,9).10

Thiazidediuretica

Meerdere studies lieten zien dat het gebruik van thiazidediuretica gepaard gaat met erectiele disfunctie.11-13 Het onderliggende mechanisme is onbekend. Bij langduriger gebruik werd echter geen significant verschil meer gevonden in het optreden van erectiele disfunctie ten opzichte van de placebogroep.12 Dit komt overeen met resultaten van het Finse cohortonderzoek waarin geen verhoogd risico op erectiele disfunctie werd gevonden voor thiazidediuretica (RR: 1,3; 95%-BI: 0,7-2,4).10 Bij vrouwen die chloortalidon gebruikten werd evenmin een negatief effect op de seksuele functie waargenomen.13

Angiotensine II-receptorblokkers

De gunstige effecten van ARB’s op de erectiele functie zouden gerelateerd kunnen zijn aan de blokkade van angiotensine II dat lokaal in het corpus cavernosum geproduceerd wordt. Deze lokale productie van angiotensine II leidt namelijk tot contractie van het gladde spierweefsel. Voor vulling van het corpus cavernosum en erectie is juist relaxatie nodig.

Hoewel men gunstige effecten van ARB’s mocht verwachten, werd in het Finse cohortonderzoek juist een hoger risico op erectiele disfunctie gevonden bij gebruik van ARB’s (RR: 2,2; 95%-BI: 1,0-4,7).10 De auteurs geven hier geen verklaring voor.

Aldosteronantagonisten

Aldosteronantagonisten kunnen bij mannen aanleiding geven tot erectiele disfunctie, gynaecomastie en libidoverlies.14 Dit geldt met name voor spironolacton en in mindere mate voor eplerenon. Spironolacton en zijn actieve metabolieten binden aan de aldosteronreceptor, maar hebben ook affiniteit voor de androgeen- en progesteronreceptor en hebben dus een anti-androgene werking. Eplerenon heeft een hogere mate van selectiviteit voor de aldosteronreceptor en geeft daardoor minder endocriene bijwerkingen.14

Geen overtuigend verband

Samenvattend is een verband tussen het gebruik van antihypertensiva en seksuele functie niet overtuigend aangetoond. En als er al een effect is, dan is dit beperkt. ACE-remmers en ARB’s zijn in dit opzicht wellicht wat gunstiger dan de overige antihypertensiva. Het lijkt dan ook gerechtvaardigd om niet de nadruk te leggen op het optreden van seksuele bijwerkingen bij antihypertensiva.

Mocht een individuele patiënt seksuele bijwerkingen ondervinden wanneer hij of zij met een antihypertensivum begonnen is, zou men kunnen stoppen en opnieuw beginnen (‘dechallenge’ en ‘rechallenge’), en zo mogelijk overstappen op een ACE-remmer of ARB. Daarnaast kan men symptomatische behandeling met een fosfodiësterase(PDE)-5-remmer, zoals sildenafil of tadalafil, overwegen.

Statines

Erectiele disfunctie en seksuele problemen staan in de bijsluiter van statines vermeld als mogelijke bijwerkingen. Een daling van de cholesterolconcentratie in het bloed zou theoretisch kunnen interfereren met de steroïdhormoonsynthese. In de literatuur is hier weinig hard bewijs voor te vinden en de resultaten van studies zijn tegenstrijdig, ondanks dat statines in grote studies zijn onderzocht. In een grote groep mannen met erectiele disfunctie hadden statinegebruikers (7%) een significant lager testosterongehalte, een kleiner testisvolume en meer hypogonodale symptomen.15 Tot dusver laten andere grote observationele studies echter geen relatie zien tussen het gebruik van statines en het optreden van erectiele disfunctie.

Statines zouden mogelijk juist een gunstige invloed kunnen hebben op de erectiele functie door toegenomen productie van stikstofmonoxide in endotheelcellen.16 Een recente meta-analyse van 5 RCT’s liet een significante verbetering zien van de erectiele functie bij statinegebruik.17 In deze RCT’s zijn de verschillende statines echter in verschillende doseringen onderzocht.

Geen conclusie mogelijk

Op basis van de huidige literatuur is er vooralsnog geen conclusie te geven over de effecten van statines op het seksueel functioneren. Bij een individuele patiënt die seksuele klachten ervaart nadat hij met een statine begonnen is, zou men een dechallenge en rechallenge kunnen doen en aan de hand van de bevindingen daarvan de behandeling aanpassen.

α1-blokkers en 5α-reductaseremmers

Mictieklachten bij mannen (‘lower urinary tract symptoms’, LUTS) komen vaak voor en de prevalentie neemt toe met de leeftijd. LUTS zijn multifactorieel bepaald; benigne prostaathypertrofie kan een rol spelen, maar ook medicatiegebruik kan van invloed zijn. De incidentie van seksuele functiestoornissen, met name erectiestoornissen, is verhoogd bij mannen met LUTS.

Medicamenteuze behandeling van LUTS is vaak beperkt effectief. De voorkeur gaat uit naar een selectieve α1-blokker met gereguleerde afgifte (alfuzosine, tamsulosine of doxazosine). Bij onvoldoende effect kan, bij mannen met een fors vergrote prostaat, een 5α-reductaseremmer worden toegevoegd. Beide geneesmiddelgroepen, maar met name 5α-reductaseremmers, kunnen seksuele bijwerkingen geven, waaronder erectie- en ejaculatiestoornissen en libidoverlies (tabel 2).18,19 Gegevens over de prevalentie ontbreken. Er is een cumulatief risico op seksuele bijwerkingen bij combinatietherapie.18

Tabel 2

Effecten van α1-blokkers en 5α-reductaseremmers op het seksueel functioneren bij mannen

Blokkade van α1-adrenerge receptoren vermindert de tonus van het gladde spierweefsel in de prostaat en blaashalssfincter en daardoor nemen de intra-urethrale druk en obstructie af. Relaxatie van de blaashalssfincter kan leiden tot retrograde ejaculatie . Silodosine en tamsulosine binden met de hoogste affiniteit aan α1A-receptoren in de prostaat en geven risico op ejaculatiestoornissen (retrograde ejaculatie en het uitblijven van ejaculatie).20 De overige α1-blokkers hebben een vergelijkbaar effect op de seksuele functie als placebo.18

Testosteron wordt door het enzym 5α-reductase intracellulair omgezet in het potentere androgeen dihydrotestosteron. Vorming van dit androgeen in de prostaat leidt tot hyperplasie van het prostaatepitheel. Dutasteride en finasteride remmen competitief 5α-reductase en geven afname van de prostaatgrootte. Uit placebogecontroleerde studies is gebleken dat dutasteride en finasteride in gelijke mate een verhoogd risico geven op erectie- en ejaculatiestoornissen, libidoverlies en gynaecomastie.18,21

Wanneer de patiënt bij het gebruik van deze middelen erectiele disfunctie ondervindt, valt te overwegen om een PDE-5-remmer voor te schrijven. Bij gelijktijdig gebruik van een α1-blokker is echter voorzichtigheid geboden omdat hypotensie kan optreden. Bij het optreden van ejaculatiestoornissen kan dosisverlaging of overstappen op een ander middel overwogen worden.19

Antipsychotica

Bijna alle antipsychotica verminderen de dopaminerge neurotransmissie, omdat het postsynaptische dopamine-antagonisten zijn. Het dopaminerge systeem is nauw betrokken bij het moduleren van veel hersenfuncties. Dopaminerge neurotransmissie uit zich onder andere in seksueel gedrag en plezierbeleving.

Dopamine-agonisten kunnen leiden tot een toename van verlangen naar seksualiteit. Hyperseksualiteit is een bekende, vaak onderschatte, bijwerking van dopaminerge antiparkinsontherapie. Antipsychotica daarentegen kunnen seksueel verlangen, opwinding (erectie, vaginale vochtigheid) en beleving van een orgasme verminderen. Vrijwel alle antipsychotica verhogen in enige of meerdere mate de prolactineconcentratie in het bloed, wat gepaard kan gaan met erectieproblemen en libidoverlies. Omdat antipsychotica in verschillende mate dopamine beïnvloeden, prolactine verhogen en andere – bijvoorbeeld sedatieve of anticholinerge – eigenschappen hebben, verschillen ze in de mate waarin ze het seksueel functioneren beïnvloeden.

Nauwelijks onderzocht

Veel antipsychotica zijn nauwelijks onderzocht op hun invloed op seksualiteit en de studies die er zijn vertonen onderling grote methodologische verschillen. Ook heeft de primaire psychische aandoening vaak invloed op het seksueel functioneren. Dit maakt het onmogelijk absolute uitspraken te doen over of en hoe vaak antipsychotica seksuele functiestoornissen veroorzaken.

Een meta-analyse liet zien dat 16-60% van de patiënten die antipsychotica gebruikten, seksuele bijwerkingen rapporteerden.22 Een literatuuroverzicht waarin verschillende antipsychotica werden vergeleken, had als conclusie dat risperidon het vaakst seksuele bijwerkingen geeft, gevolgd door klassieke antipsychotica zoals haloperidol (40-60%).23 Middelen als olanzapine en quetiapine geven minder vaak seksuele functiestoornissen. De laagste prevalentie werd gevonden bij aripiprazol, een partiële dopamine-agonist (tabel 3).23,24 Systematisch evalueren van seksuele functiestoornissen, dosisverlaging, overstappen op middelen die weinig dopamineblokkade geven of het toevoegen van aripiprazol of een PDE-5-remmer – voor zowel mannen als vrouwen – kunnen effectieve strategieën zijn om de seksuele problemen te verminderen.25,26

Tabel 3

Effecten van antipsychotica op het seksueel functioneren

Priapisme

Ten slotte kan bij patiënten die antipsychotica gebruiken in zeldzame gevallen priapisme optreden: een pijnlijke, langdurige en minimaal 4 uur aanhoudende erectie van de penis. Acute behandeling is van groot belang om blijvende schade te voorkomen. Ook priapisme van de clitoris kan optreden. In casuïstische mededelingen is priapisme beschreven bij gebruik van haloperidol, clozapine, risperidon, olanzapine, aripiprazol en quetiapine.

Antidepressiva

Seksuele bijwerkingen komen frequent voor bij het gebruik van antidepressiva en betreffen alle fasen van seksuele opwinding, waaronder seksueel verlangen, opwinding en orgasme. Seksuele bijwerkingen treden hoogfrequent op (50-90%) bij patiënten die fluoxetine, paroxetine, sertraline of venlafaxine gebruiken, matig frequent (20-50%) bij gebruik van mirtazapine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, duloxetine of imipramine en relatief weinig frequent (≤ 10%) bij middelen als agomelatine, vortioxetine, bupropion, amitriptyline, nortriptyline en desipramine (tabel 4).

Tabel 4

Effecten van antidepressiva op het seksueel functioneren

Voor de meeste middelen wordt geen duidelijk sekseverschil gerapporteerd.27-29 Seksuele bijwerkingen verminderen meestal niet vanzelf, maar zijn wel bijna altijd reversibel en verdwijnen na het staken van het geneesmiddelgebruik. In zeer zeldzame gevallen vormen SSRI’s een uitzondering hierop en verdwijnen de seksuele bijwerkingen niet. Deze betreffen afgenomen libido, geen opwinding of anorgasmie met tevens klachten van gevoelloosheid van de genitalia; dit fenomeen wordt ‘post-SSRI sexual dysfunction’ genoemd.30

Serotonerge beïnvloeding

De genoemde verschillen tussen de verschillende antidepressiva lijken samen te hangen met de wisselende mate van serotonerge beïnvloeding.31 Agomelatine, bupropion, nortriptyline en desipramine hebben nauwelijks invloed op het serotonerge systeem. Citalopram en escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine en venlafaxine daarentegen hebben een sterkere serotonerge werking. Die berust op een verhoging van de hoeveelheid serotonine in de synapsspleet, wat stimulerende effecten heeft op onder andere de postsynaptische 5HT2A-receptoren, die geassocieerd zijn met seksuele bijwerkingen.

Mirtazapine daarentegen veroorzaakt een postsynaptische blokkade van de serotonine 5HT2A-receptoren. Hierdoor treden bij mirtazapine minder seksuele bijwerkingen op en is het middel als additiestrategie te gebruiken om 5HT2A-stimulatie door SSRI’s te antagoneren. Bij vortioxetine is er sprake van een antagonistische werking op de 5HT3-, 5HT7- en 5HT1D-receptoren. Dit compenseert vermoedelijk de seksuele bijwerkingen van de serotonineheropnameremming door dit middel.

Empirisch bewijs

In veel RCT’s is aangetoond dat bij het gebruik van genoemde antidepressiva meer incidentele gevallen van seksuele bijwerkingen gemeld werden dan bij placebo. Dit is empirisch bewijs voor een causaal verband. Dit bewijs wordt ondersteund in een beperkt aantal ‘switch studies’. Patiënten met seksuele bijwerkingen van een – meestal serotonerg – antidepressivum merkten een afname van seksuele bijwerkingen, maar gelijkblijvende antidepressieve effectiviteit, na wisseling naar een middel als bupropion of vortioxetine.32-34

Bij het optreden van seksuele bijwerkingen door antidepressiva zijn de volgende strategieën te overwegen: dosisverlaging, overstappen op een minder serotonerg werkend antidepressivum, kortstondige additie van bupropion (150 mg 2 dd) of mirtazapine (7,5-15 mg), lichamelijke inspanning, en symptomatische behandeling met PDE-5-remmers; dat laatste kan ook bij vrouwen effectief zijn.35

Conclusie en aanbevelingen

Seksuele functiestoornissen als bijwerking van medicatie spelen vooral een rol bij het gebruik van antipsychotica en antidepressiva en in enige mate bij de middelen voor mictieklachten bij mannen. De seksuele bijwerkingen van antihypertensiva zoals die in klinische studies naar voren zijn gekomen, zijn beperkt. Tot op heden ontbreken voor antihypertensiva en statines betrouwbare gegevens over de prevalentie van seksuele functiestoornissen en de causaliteit van het verband tussen de medicatie en de stoornissen, door een gebrek aan kwalitatief en methodologisch goed opgezette RCT’s. Er is nauwelijks onderzoek gedaan naar dit aspect bij vrouwen. Bovendien is er vaak een interactie tussen de oorspronkelijke aandoening en effecten van de medicatie die gunstig of ongunstig kunnen uitpakken ten aanzien van het seksueel functioneren.

Het is van belang dat zorgverleners in de spreekkamer aandacht hebben voor seksuele klachten, aangezien deze klachten een belangrijke impact kunnen hebben op de kwaliteit van leven. Het gericht vragen naar seksuele problemen voor en tijdens medicatiegebruik kan behulpzaam zijn, mede omdat patiënten deze klachten spontaan weinig melden.

Het verlagen van de dosis of overstappen op andere medicatie kan vaak helpen ongewenste effecten op het seksueel functioneren te verminderen. Er is beschreven dat het op een juiste manier bespreken van seksualiteit de therapietrouw vergroot.36 Dat moet echter met zorg gedaan worden. Er is namelijk ook een publicatie die laat zien dat het expliciet noemen van seksuele bijwerkingen het optreden van deze bijwerkingen in de hand kan werken, het zogenoemde nocebo-effect.37