Scintigrafie met behulp van joodbenzylguanidine I 131 en het maligne melanoom

Inleiding

Inleiding

Neuro-endocriene tumoren, zoals neuroblastoom, feochromocytoom en carcinoïd, hebben gemeen dat zij, ondanks verschillende locaties, histologische kenmerken en symptomen, afkomstig zijn van hetzelfde embryonale kiemblad, nl. het ectoderm. Uit het ectoderm ontwikkelt zich o.a. de neurale plaat, waaruit later het zenuwstelsel ontstaat. De randen van de plaat verheffen zich tot de zgn. neurale plooien, met daartussen de neurale groeve. Door uitgroei van de neurale plooien treden beide met elkaar in contact, aldus de neurale buis vormend. Deze neurale buis is het embryonale voorstadium van het centrale zenuwstelsel. Tegelijkertijd ontstaan twee ketens van ectodermcellen bilateraal tussen de neurale buis en het oppervlakte-ectoderm: de neurale lijst. Uit het distale deel van de neurale lijst migreren cellen,en differentiëren tot melanoblasten, spinale ganglia, ganglia van de grensstreng, prevertebrale ganglia, paraganglia, chroomaffiene cellen, ‘amine-precursor-uptake and decarboxylation’ (APUD)-cellen en leptomeningen. Vele tumoren die afkomstig zijn van deze neurale lijst zijn metabool actief en hebben bij elektronenmicroscopisch onderzoek de typische secretoire granula in het cytoplasma. Feochromocytoom, neuroblastoom en ganglioneuroom kunnen excessieve hoeveelheden catecholaminen en (of) metabolieten produceren. Het carcinoïd secerneert voornamelijk serotonine of 5-hydroxy-tryptofaan.

Ook melanocyten worden geacht afkomstig te zijn van de neurale lijst. Naar analogie van de chroomaffiene cellen beschikken de melanocyten eveneens over het biochemsische mechanisme tyrosine te hydrolyseren tot dihydroxyfenylalanine (DOPA). In tegenstelling tot de chroomaffiene cellen wordt DOPA in de melanocyten omgezet in het pigment melanine.

Proefondervindelijk is komen vast te staan dat jodium-131-meta-joodbenzylguanidine (I-131-MIB G) een krachtige affiniteit bezit voor chroomaffiene cellen. Hoewel aanvankelijk opname van I-131-MIBG in deze cellen werd toegeschreven aan de structuurgelijkenis tussen dit molecuul en noradrenaline,1 bleek later dat een actief opnamemechanisme aan het celmembraan (type I opnamemechanisme) de opname in het cytoplasma en de opslag in de secretoire granula veroorzaakt.2 Daarom is scintigrafie met I-131-MIBG nuttig gebleken bij de diagnostiek van andere neuro-endocriene tumoren dan feochromocytoom, zoals neuroblastoom, carcinoïd, paraganglioom en medullair schildkliercarcinoom.

Hoewel ook melanocyten zich ontwikkeld hebben uit de neurale lijst, is gebruik van I-131-MIBG-scintigrafie bij melanomen slechts sporadisch beschreven. Wij beschrijven hier de ziektegeschiedenis van een patiënt met een gemetastaseerd melanoom, waarvan de metastasen zich door middel van I-131-MIBG-scintigrafie lieten afbeelden; een tot op dat moment niet eerder gerapporteerd fenomeen.

Ziektegeschiedenis

Een 67-jarige man werd in verband met hepatomegalie door de huisarts naar onze polikliniek Interne Geneeskunde verwezen.

De medische voorgeschiedenis vermeldt dat de rechter nier in 1964 werd verwijderd in verband met tuberculose. In 1982 werd enucleatie van het rechter oog verricht wegens melanoma malignum choroideae. In 1989 vervoegde patiënt zich bij de cardioloog in verband met paroxismaal atriumfibrilleren, dat bleek te berusten op hyperthyreotisch multinodulair struma. Sedert enige weken vóór het bezoek aan onze polikliniek klaagde patiënt over toenemende vermoeidheid. De eetlust bleek nauwelijks afgenomen. Het lichaamsgewicht bleef stabiel op 82 kg. Desgevraagd gaf patiënt aan een prikkende sensatie in de rechter buikhelft te hebben. Patiënt gebruikte sporadisch alcohol en er waren geen intoxicaties. In verband met ritmestoornissen en hyperthyreoïdie gebruikte patiënt metoprolol, carbimazol en levothyroxine.

Bij het lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke, slanke man met een grauwe gelaatskleur. De polsslag was 90min, irregulair en inequaal, bij een bloeddruk van 15090 mmHg. De centraal-veneuze druk was niet verhoogd. De schildklier was bij palpatie licht vergroot en had een onregelmatig oppervlak. De hartpuntstoot had een normale breedte en was 2 vingers buiten de midclaviculairlijn palpabel. Bij auscultatie van het hart werden geen souffles gehoord. Palpatie van de buik leverde een tot 4 vingers onder de ribbenboog reikende, hobbelige, drukpijnlijke lever met een stompe rand op. Percutoir was geen ascites vast te stellen.

Het laboratoriumonderzoek van het serum toonde een normaal hemogram aan. Het totale bilirubinegehalte was 27 µmoll (normaal:

Carcino-embryonaal antigeen en ?-foetoproteïne bleken niet aantoonbaar. De gehalten ferritine, ceruloplasmine, gastrine, vrij thyroxine (T₄) en ‘thyroid stimulating hormone’ (TSH) waren alle binnen de norm. De gehalten van 5-hydroxy-indolazijnzuur (5-HIAA) en metanefrines in de 24-uursurine overschreden de grenswaarden niet. Wel bleek de reactie op melanine in de urine sterk positief.

Op een echogram van het abdomen was een hepatomegalie zichtbaar, meest waarschijnlijk op basis van levermetastasen. Er was geen ascites, de rechter nier bleek verwijderd. Bij gastroscopie werden in de maagmucosa multipele zwarte vlekjes gezien, waaruit biopten werden genomen (figuur 1). Ook werd een leverbiopsie verricht, waarbij het leverbiopt zich macroscopisch kenmerkte door de zwarte kleur.

Het histologische onderzoek toonde normaal uitziend leverparenchym aan, overgaande in afwijkende, wisselend scherp begrensde veldjes met atypische cellen van uniforme grootte. Er waren een duidelijke anisonucleose en kernvergroting zonder opvallende hyperchromasie te zien, alsmede sporadische mitoses. De atypische cellen bevatten opvallend veel pigment, dat met behulp van melaninekleuring kleurbaar bleek te zijn. Het meeste pigment bleek zich echter tussen de veldjes afwijkende cellen te bevinden. Veel Kupffer-cellen bleken bij zilverkleuring zilverpositieve korrels te bevatten.

Eén en ander pleitte voor naar lever gemetastaseerd maligne melanoom, hoewel de rustige groeiwijze en de eenvormigheid van de cellen ons niet typisch leken.

Histologische analyse van de zwarte vlekjes in het maagslijmvlies liet binnen de lamina propria mucosae groepjes melanine bevattende cellen zien. Zilverkleuring toonde tevens aan dat epitheliale cellen van de direct aangrenzende, overigens normaal lijkende klierbuisjes, meer dan gebruikelijk zilverpositieve korrels bevatten.

Gezien het niet geheel typische beeld hielden wij de mogelijkheid open van een type tumor van de neurale lijst anders dan een melanoom, bijvoorbeeld een carcinoïd. Ter nadere differentiëring tussen beide geopperde mogelijkheden werden tests met behulp van immunoperoxydase en antisera tegen tumormerkstoffen op het lever- en het maagmateriaal uitgevoerd. Antisera toonden NKi-C3 (Nederlands Kankerinstituut) en S-100 (eiwitantigenen die voor kunnen komen op de celmembranen van neuro-ectodermale tumoren) in beide preparaten aan. Daarentegen bleken de kleuringen op ‘neuron specific enolase’ (NSE), de ‘epithelial membrane antigen’ (EMA), ?-foetoproteïne (AFP) en gastrine juist negatief. NSE is een eiwitantigeen specifiek voor carcinoïd. EMA is specifiek voor tumorcellen van epitheliale origine en AFP voor het levercelcarcinoom en het embryonale-celcarcinoom.

Deze tests vormden voor ons de bevestiging van het bestaan van naar lever en maag gemetastaseerd maligne melanoom. Het histologische beeld van een uit het archief afkomstig operatiepreparaat van patiënts oogbol sloot vervolgens goed aan bij het beeld van de lever- en maagbiopten.

Inmiddels hadden wij in verband met genoemde differentiële diagnose een algehele lichaamsscintigrafie met I-131-MIBG laten verrichten, waarbij een duidelijke opname van I-131-MIBG in de lever werd waargenomen (figuur 2).

Beschouwing

In 1984 toonden Fischer et al. voor het eerst aan dat ook carcinoïd 1-131-MIBG kan concentreren, evenals feochromocytoom en neuroblastoom.3

Uit latere studies bleek dat circa 60 van de onderzochte carcinoïden in staat is I-131-MIBG op te hopen;45 de sensitiviteit bij deze tumoren is geringer dan die bij neuroblastoom en bij feochromocytoom, die respectievelijk 95 en 87,4 bedraagt.6

Een volgende stap in deze ontwikkeling gold de aanwending van I-131-MIBG als radiotherapeuticum. Bij deze laatste ontwikkeling, gebaseerd op de jarenlange ervaring met jodium-131-behandeling van schildkliercarcinoom, wordt gebruik gemaakt van MIBG als vehiculum om radioactief jodium selectief in tumorcellen te concentreren. Uitbreiding van kennis over deze toepassing is uitermate zinvol voor de behandeling van tumoren die hiervoor in aanmerking komen en waarbij andere behandelingswijzen nauwelijks of geen resultaat afwierpen. De concentratie en relatief langdurige retentie van I-131-MIBG in feochromocytoom en neuroblastoom vormen de grondslag voor de therapeutische toepassing van dit radiofarmacon bij deze tumoren.6

Bestudering van de tot op heden bereikte behandelingsresultaten bij neuroblastoom wekt de indruk dat veelal partiële en soms complete remissie wordt bereikt, terwijl bij feochromocytoom en carcinoïd de palliatieve effecten veelal overheersen.

Het is theoretisch voorstelbaar dat een melanoom I-131-MIBG opneemt, daar een melanoom evenzeer een tumor is die afstamt van de neurale lijst zoals een neuroblastoom, feochromocytoom of carcinoïd, met deels analoge biochemische reacties. Ons was echter geen vermelding hiervan bekend, hoewel in dit tijdschrift bij 12 patiënten met maligne melanoom onderzoek op het vermogen I-131-MIBG te concentreren is beschreven.7 Bij geen van deze patiënten werd opname van I-131-MIBG in het melanoom vastgesteld. Ook Fischer et al. meldden fout-negatieve uitkomsten van I-131-MIBG-scintigrafie bij 4 patiënten met een melanoom.8 Onlangs werd aangetoond dat bij 3 van 7 vermelde patiënten met maligne melanoom het radioactief MIBG zich in de tumor concentreerde.9 Een verklaring voor de overwegend fout-negatieve uitslagen kan in dit stadium nog niet worden gegeven.

Bij het carcinoïd wordt verondersteld dat de opnamecapaciteit van de oorspronkelijke cel voor bepaalde moleculen, waaronder MIBG, bij de ontwikkeling tot tumorcel vaak verloren gaat ten gevolge van dedifferentiatie.4 Het fenomeen van behoud van differentiatie zou een rol kunnen spelen bij onze patiënt. Het melanoom had een aanzienlijke metabole activiteit, die tot uitdrukking kwam door een sterk positieve melaninereactie in de urine. Bovendien bleek de tumor in staat te zijn I-131-MIBG te concentreren.

Over een eventueel verband tussen de metabole activiteit van het melanoom en de opname van het MIBG wordt in de literatuur geen mededeling gedaan.9 Op grond van de tot nu toe gering gebleken kans op ‘aankleuring’ van het maligne melanoom met I-131-MIBG lijkt het weinig zinvol om van elk gediagnostiseerd melanoom een MIBG-scintigram te maken. Onzes inziens heeft een prospectief onderzoek naar het eventuele verband tussen de metabole kwaliteiten van het maligne melanoom en het al dan niet aantoonbaar zijn door middel van een MIBG-scintigram wel nut. Mocht deze relatie inderdaad bewezen worden, dan zou aan de hand van een uitgebreid biochemisch onderzoek een voorselectie gemaakt kunnen worden van patiënten die wel of niet in aanmerking zouden komen voor een dergelijk scintigram. Gezien het aantal fout-negatieve uitslagen, ligt de betekenis van MIBG-scintigrafie van het maligne melanoom niet zozeer in het diagnostische als wel, indien selectief toegepast, in het therapeutische vlak.

De auteurs danken dr.S.P.Israëls, internist, dr.W.J.Mooi, W.N.Eastham en D.Willebrand, patholoog-anatomen, voor het nuttige overleg en hun mening over deze casus.