Rickettsiosen

Rickettsiosen zijn zoönotische bacteriële infecties, die in Nederland voornamelijk worden gezien als importziekten. Rickettsiae zijn kleine, intracellulair levende gram-negatieve bacteriën, die worden overgebracht door beten van teken, mijten, luizen of vlooien. Onder de ernstige tropische infecties bij reizigers zijn rickettsiosen de 5e meest voorkomende oorzaak van een acuut koortsend ziektebeeld; deze infecties zijn in een hoog percentage reden voor ziekenhuisopname, bijna 50%.1 De ernstige ziekteverschijnselen worden veroorzaakt door endotheelschade en toegenomen vasculaire permeabiliteit.

Door klimaatverandering en toenemend reisgedrag in de bevolking neemt de incidentie en daarmee het belang van vroegtijdige herkenning toe. Omdat het klinisch beeld zeker in het begin vaak aspecifiek is, is het voor een tijdige diagnose en behandeling essentieel dat de behandelend arts bedacht is op de mogelijkheid van een infectie met Rickettsiae.

In het algemeen moet aan de mogelijkheid van een rickettsiose worden gedacht wanneer een patiënt zich presenteert met een acuut ontstaan koortsend ziektebeeld, kort (< 3 weken) na het verlaten van een endemisch gebied. Bijkomende verschijnselen kunnen zijn: malaise, myalgie, hoofdpijn en huiduitslag (tabel). Een inoculatie-eschar (figuur 1) is sterk suggestief voor de diagnose, maar is vaak afwezig.

In dit artikel bespreken we de belangrijkste rickettsiosen aan de hand van de indeling in biogroepen zoals in de tabel. Het genus Rickettsia behoort tot de orde van de Rickettsiales, waartoe onder andere de genera Orientia, Anaplasma en Ehrlichia behoren (figuur 2). Het genus Rickettsia is vernoemd naar Howard Taylor Ricketts (1870-1910), die in de Verenigde Staten bekend werd vanwege zijn onderzoek naar ‘Rocky Mountain spotted fever’, veroorzaakt door Rickettsia rickettsii. In dit artikel wordt de term ‘rickettsiosen’ gebruikt om de ziekten aan te geven die worden veroorzaakt door Rickettsia en Orientia spp.

‘Spotted fever’-biogroep

Rocky Mountain spotted fever (Rickettsia rickettsii)

Rocky Mountain spotted fever is de ernstigste rickettsiose van de ‘spotted fever’-biogroep en wordt overgebracht door beten van teken van verschillende genera (Amblyomma, Dermacentor en Rhipicephalus). De meeste gevallen treden op in het zuidoosten en midwesten van de Verenigde Staten en in Brazilië, waar het ziektebeeld bekendstaat als ‘Brazilian spotted fever’. In de Verenigde Staten treedt Rocky Mountain spotted fever vooral op in de zomermaanden, wanneer de teken het actiefst zijn. Bij reizigers wordt de ziekte vooral gezien onder kampeerders en trekkers.4

Na een incubatietijd van 3-12 dagen ontstaat een abrupt optredend ziektebeeld met koorts, hevige hoofdpijn (meestal frontaal), misselijkheid, braken, anorexie en gegeneraliseerde spierpijn, met name van de lumbale musculatuur, dijen en kuiten. Andere mogelijke symptomen zijn: prikkelbaarheid, veranderd bewustzijn, buikpijn, splenomegalie, conjunctivitis en peri-orbitaal oedeem. De klassieke petechiale huidrash, die ook op handpalmen en voetzolen optreedt, is in het begin afwezig, maar begint bij 60-80% van de patiënten vanaf de 2e tot 4e dag na het ontstaan van de koorts; deze huidrash is geassocieerd met ernstige ziekte.5,6 De mortaliteit bedraagt 2-6%. De meeste sterfgevallen treden op als gevolg van een vertraagde diagnose en onjuiste empirische therapie in de eerste dagen na het ontstaan van de symptomen.7 Bij Brazilian spotted fever is de beschreven mortaliteit hoger – circa 40% – ondanks verhoogde alertheid, herkenning en vaak tijdige behandeling.8

Meditterranean spotted fever (Rickettsia conorii)

‘Mediterranean spotted fever’ staat ook wel bekend als ‘fièvre boutonneuse’, ‘Kenya tick typhus’, ‘Astrakhan fever’, ‘Israeli tick typhus’ en ‘Indian tick typhus’, waarmee het wereldwijde voorkomen goed wordt geïllustreerd. De ziekte wordt overgebracht door hondenteken (Rhipicephalus sanguineus) en komt vooral voor in urbane en suburbane omgeving. Hoewel de ziekte voorkomt in Europa, Azië en Afrika, zijn de belangrijkste transmissiegebieden de kustgebieden rondom de Middellandse en de Kaspische zee.

Na een incubatietijd van 5-7 dagen treedt het typische klinisch beeld op, dat bestaat uit koorts, hoofdpijn, malaise, een gegeneraliseerde maculopapulaire cutane rash en een inoculatie-eschar op de plek van de tekenbeet (zie figuur 1). De anamnese vermeldt vaak fysiek contact met honden.

Hoewel het beloop meestal gunstig is, kunnen bij dit ziektebeeld ernstige complicaties optreden, zoals perifeer gangreen en ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS). De totale mortaliteit bij dit ziektebeeld werd altijd geschat op 1-2%, maar recent zijn ook hogere percentages beschreven.9

African tick bite fever (Rickettsia africae)

R. africae is de veroorzaker van de vaakst gerapporteerde rickettsiose bij reizigers (ruim 87% van alle gemelde rickettsiosen).10 Het ziektebeeld van ‘African tick bite fever’ is endemisch in grote delen van ruraal Afrika bezuiden de Sahara en in het oostelijke Caribische gebied (figuur 3).11

R. africae wordt overgebracht door teken van het genus Amblyomma. Deze teken houden zich op in ‘bush’- en graslanden, en reizigers die safaritrips maken lopen het hoogste risico. De belangrijkste gastheren zijn vee en wild. In sommige gebieden is tot 90% van het vee geïnfesteerd met Amblyomma-teken.12 In tegenstelling tot andere teken vertonen Amblyomma-teken agressief aanvallend gedrag. Mensen worden meestal aangevallen op de benen, maar de teken kunnen uren op de huid rondkruipen voordat ze zich vasthechten. Hechting vindt vaak plaats op vochtige huidgedeelten, zoals knieholtes, liezen, perineum of oksels.

Na een incubatietijd van 5-10 dagen openbaart zich het ziektebeeld met acuut optredende koorts, misselijkheid en hoofdpijn met soms myalgie van de nek. De meeste patiënten ontwikkelen een inoculatie-eschar en bij 30-50% worden multipele eschars aangetroffen. Bij ongeveer de helft van de patiënten ontstaat een pijnlijke regionale lymfangitis. Andere mogelijke verschijnselen zijn een vesiculaire of maculopapulaire cutane rash, afteuze stomatitis en artralgieën. Het klinisch beloop is meestal niet ernstig, met spontane resolutie van symptomen na 10 dagen, of eerder onder antibiotische therapie. Mortaliteit is bij deze rickettsiose niet beschreven.

Rickettsial pox (Rickettsia akari)

Rickettsia akari werd in 1945 ontdekt, in aansluiting op een grote uitbraak in de stad New York.13 De ziekte werd ‘rickettsial pox’ genoemd, omdat de huidlaesies bij deze rickettsiose enige gelijkenis vertoonden met waterpokken.

In 2001 werd een vermeende uitbraak van rickettsial pox in New York waargenomen. Deze trad op ten tijde van de antrax-affaire in 2001 in de Verenigde Staten, toen door onbekenden brieven met antraxsporen waren verstuurd die 22 besmettingen en 5 doden tot gevolg hadden. Vanwege de toegenomen alertheid op eschar-gerelateerde aandoeningen werden kort hierna 20 gevallen van rickettsial pox gemeld. In 2011 werd een geval beschreven bij een Nederlandse patiënt, die de infectie had opgelopen in een hotel in Brussel.14 De ziekte wordt overgedragen door een beet van een muismijt (Liponyssoides sanguineus) en komt waarschijnlijk wereldwijd voor.

De geschatte incubatietijd bedraagt 6-15 dagen.15 Op de plek van inoculatie ontstaat een niet-jeukende, pijnloze, erythemateuze laesie, waarop zich vervolgens een blaasje ontwikkelt. Na enige tijd barst het blaasje open en vormt zich een klassieke eschar. De symptomen – koorts, algehele malaise, transpireren, spierpijn en hoofdpijn – beginnen 2-7 dagen na het ontstaan van de primaire laesie. Het beloop is meestal mild.

Flea-borne spotted fever (Rickettsia felis)

De verwekker van ‘flea-borne spotted fever’, Rickettsia felis, werd ontdekt in 1990, met als vector de kattenvlo (Ctenocephalides felis). Het ziektebeeld komt wereldwijd voor. Het klinisch beeld is vergelijkbaar met andere rickettsiosen. Een inoculatie-eschar kan aanwezig zijn, evenals een pijnlijke lymfadenitis. Het beloop is mild. Er zijn geen fatale gevallen beschreven.16

Overige rickettsiosen uit de ‘spotted fever’-biogroep

In Europa zijn bij reizigersinfecties beschreven met R. sibirica, R. monacensis en R. massiliae, die een klinisch beeld geven dat lijkt op Mediterranean spotted fever. R. slovaca, R. rioja en R. raoultii komen ook voor in Europa en gaan gepaard met ‘tick-borne lymphadenopathy’, een niet-ernstig ziektebeeld met een eschar op het hoofd of in de nek, regionale lymfadenopathie en alopecia op de beetplaats. R. parkeri, die gevonden is in de Verenigde Staten, Argentinië en Uruguay, lijkt fylogenetish sterk op R. africae en veroorzaakt een vergelijkbaar ziektebeeld.16

‘Typhus’-biogroep

Epidemische vlektyfus (Rickettsia prowazekii)

Historisch gezien is epidemische vlektyfus (‘typhus’) een van de meest gevreesde infectieziekten ter wereld, overgedragen door de kleerluis (Pediculus humanus humanus of Pediculus humanus corporis). Deze luizen leven in kleren en vermenigvuldigen zich in specifieke situaties, zoals oorlog, hongersnood, vluchtelingenkampen, koude weersomstandigheden en gebrekkige publieke gezondheidsvoorzieningen.

Epidemische vlektyfus heeft mogelijk meer doden veroorzaakt dan alle oorlogen in de geschiedenis van de mensheid.17 Zo marcheerde Napoleon met een leger van 550.000 soldaten naar Moskou; slechts 3000 keerden terug. Het is aannemelijk dat 20% van de troepen stierf aan epidemische vlektyfus.18,19 In de Eerste Wereldoorlog en tijdens de Russische revolutie werden 25 miljoen mensen geïnfecteerd, van wie er 3 miljoen stierven. De laatste grote uitbraak van vlektyfus in Europa vond plaats in 1943 in Napels, toen de bevolking tijdens Tweede Wereldoorlog haar toevlucht zocht in ondergrondse stadsgewelven.20 De recentste uitbraken traden op in de jaren 90 in Burundi en Rusland.21,22 Tot op de dag van vandaag geldt dat elke ernstige uitbraak van onverklaarde koorts onder onhygiënische omstandigheden zou kunnen wijzen op epidemische vlektyfus.

Na een incubatietijd van 10-14 dagen ontstaat abrupt een klinisch beeld met koorts, malaise, anorexie, rillingen, hoofdpijn en spierpijn.23 Andere mogelijke symptomen zijn hoesten en neurologische afwijkingen als meningisme, uitvalsverschijnselen, trekkingen, verwardheid of coma. Er is geen inoculatie-eschar aanwezig. De meeste patiënten ontwikkelen een cutane rash, die begint op de romp en uitbreidt naar de periferie. In ernstige gevallen kan gangreen van de distale extremiteiten optreden, die amputatie noodzakelijk maakt. Verder kunnen in ernstige gevallen myocarditis en multi-orgaanfalen optreden. Zonder behandeling is de mortaliteit 10-30%.

Recrudescenties van vlektyfus, ook wel de ziekte van Brill-Zinsser genoemd, veroorzaken een klinisch beeld dat vergelijkbaar is met primaire vlektyfus, maar verlopen minder ernstig, met een mortaliteit van 1,5%. Dit beeld kan soms jaren na de eerste infectie optreden.24

Endemische vlektyfus (Rickettsia typhi)

Endemische vlektyfus (‘murine typhus’) wordt in toenemende mate herkend als ziekteoorzaak bij reizigers.25 Ratten en andere knaagdieren dienen als reservoir en de Aziatische rattenvlo (Xenopsylla cheopsis) is de belangrijkste vector. De ziekte wordt veroorzaakt door R. typhi en wordt overgedragen via inoculatie met geïnfecteerde vlooienfeces op de plek van de vlooienbeet. Ook is transmissie via de conjunctiva en door inhalatie beschreven.

Endemische vlektyfus is wijdverspreid in tropische en subtropische gebieden, vooral in havensteden en kustgebieden, de habitat van veel ratten en andere knaagdieren. Reizigers lopen de ziekte het vaakst op in Zuidoost-Azië en Afrika.26

Na een incubatietijd van 1-2 weken ontstaan koorts, malaise, spierpijn, hoofdpijn en een vaak moeilijk zichtbaar exantheem op de romp, dat gemakkelijk over het hoofd kan worden gezien. Andere mogelijke symptomen zijn spierpijn, een niet-productieve hoest, misselijkheid en gewrichtspijn. Een inoculatie-eschar is nooit aanwezig. Doordat het ziektebeeld vaak een mild beloop heeft, wordt de diagnose waarschijnlijk regelmatig gemist; de incidentie wordt daardoor onderschat. Ernstige en fatale ziektebeelden zijn echter wel degelijk beschreven; de mortaliteit bedraagt 1-2%.26-28 In 2011 werden in Rotterdam 2 patiënten beschreven met vlektyfus na een reis in respectievelijk Indonesië en Tibet, van wie 1 met respiratoire insufficiëntie op de intensive care moest worden verpleegd.29 In Amsterdam werd recent een patiënt beschreven met ARDS en opname op de intensive care ten gevolge van ernstige vlektyfus.30

‘Scrub typhus’-biogroep

Scrubtyfus (Orientia tsutsugamushi)

Scrubtyfus wordt overgedragen door beten van larven van mijten die behoren tot de Trombiculidae-familie (in de Angelsaksische literatuur bekend als ‘chiggers’). De ziekte komt voor in de zogenoemde ‘tsutsugamushi’-driehoek (zie figuur 3). Naar schatting lopen jaarlijks meer dan een miljard mensen in Azië expositierisico en treden meer dan een miljoen infecties op.

Mijten houden zich vooral op in ‘scrub’-vegetatie, die bestaat uit struiken of kreupelhout. Reizigers in endemische gebieden lopen vooral risico bij ‘outdoor’-activiteiten en ecotoerisme.11,31 Hoewel tussen 1996 en 2008 slechts 16 ziektegevallen bij reizigers werden gemeld, lijkt de laatste jaren sprake te zijn van een toename. In 2012 werden in Nederland 2 gevallen van scrubtyfus beschreven bij reizigers uit respectievelijk Laos en India, van wie 1 met ernstige ziekte.32 Recent zijn ook uitbraken in meer stedelijk gebied gerapporteerd bij patiënten die niet in de vrije natuur waren geweest, wat kan wijzen op een veranderende epidemiologie.33

De larven bijten meestal op de extremiteiten of in het genitale gebied. Na een incubatietijd van 6-20 dagen (gemiddeld 10 dagen) ontstaan koorts, spierpijn, hoofdpijn en een generaliseerde lymfadenitis (80% van de patiënten). Een inoculatie-eschar wordt bij 50% van de patiënten waargenomen. Na enige tijd kan een gegeneraliseerde maculopapulaire rash ontstaan. Het klinisch beloop is meestal gunstig, maar als het ziektebeeld niet tijdig wordt behandeld, kunnen complicaties optreden als pneumonitis, meningo-encefalitis, diffuse intravasale stolling, nierfalen of overlijden.34 De gerapporteerde mortaliteit bij onbehandelde patiënten varieert sterk, van 1 tot 35%, en is daarom niet nauwkeurig te schatten.

Diagnostiek

Het is van groot belang om bedacht te zijn op de aanwezigheid van rickettsiosen als het klinisch beeld daartoe aanleiding geeft. Trombocytopenie en gestoorde leverenzymwaarden kunnen aanvullende aanknopingspunten zijn. Serologisch onderzoek is tot op heden de meest gangbare methode voor de diagnostiek van rickettsiosen.

De indirecte immunofluorescentie-assay (IFA) is algemeen geaccepteerd als referentietest.35,36 Met deze assay worden zowel IgG- als IgM-antilichamen bepaald. Een IgG-titer ≥ 1:64 of een IgM-titer ≥ 1:32 is suggestief voor de aanwezigheid van een rickettsiose. Het vroege-faseserum (afgenomen < 15 dagen na het begin van de symptomen) geeft vaak een negatieve uitslag, vooral bij geringe ziekteverschijnselen of als vroegtijdig is gestart met antibiotische therapie. Een convalescent serum (2 tot 4 weken later afgenomen) is daarom vaak nodig. Een ≥ 4-voudige titerstijging tussen vroege-faseserum en convalescent serum bevestigt de diagnose.

Indirecte IFA is een sensitieve methode, maar niet heel specifiek, omdat kruisreacties mogelijk zijn met verschillende Rickettsiae. Om deze reden worden vaak meerdere antigenen tegelijk getest (in de meeste ziekenhuizen R. rickettsii, R. conorii en R. typhi). Een specifiek antigeen is het aannemelijke agens van infectie als IgG- of IgM-antistoftiters tegen dit antigeen ten minste 2 diluties hoger zijn dan IgG- of IgM-titers tegen andere Rickettsia-antigenen. Voor uitgebreidere serologische en moleculaire diagnostiek of kweken, inclusief PCR op een biopt van een eschar, kan materiaal worden opgestuurd naar gespecialiseerde centra.

Therapiekeuze

Zoals besproken kan het klinisch beeld bij rickettsiosen variëren van mild en zelflimiterend tot een snel fulminant verlopende ziekte. In de regel wordt empirisch met therapie gestart, omdat serologische diagnostiek veel tijd kost. Het effectiefste antibioticum is doxycycline.37,38 De gebruikelijke dosering is 100 mg 2 dd gedurende 7 dagen.

Azitromycine en claritromycine zijn eveneens effectief en kunnen overwogen worden bij de behandeling van zwangeren en kinderen en bij intolerantie voor doxycycline.39-42 Andere middelen met goede in-vitro-activiteit tegen Rickettsiales zijn fluoroquinolonen en rifampicine. Hoewel fluoroquinolonen wereldwijd veel worden gebruikt bij de behandeling van rickettsiosen, is op basis van recente studies twijfel gerezen over mogelijk ongunstige effecten ten opzichte van behandeling met doxycycline. Als verklaring hiervoor zijn zowel toenemende resistentie als een direct toxine-gemedieerd effect beschreven.43-45 Het is daarom mogelijk dat deze antibioticaklasse in de toekomst niet meer als behandelingsoptie wordt geadviseerd.

Betalactam-antibiotica, aminoglycosiden en co-trimoxazol zijn niet werkzaam.45

Conclusies

Rickettsiosen beslaan een gevarieerde groep door vectoren overgedragen bacteriële infecties, die in toenemende mate worden herkend als oorzaak van acuut optredende koortsende ziektebeelden bij reizigers en bij mensen die in tropische gebieden wonen. Omdat antilichamen soms pas laat in het ziektebeloop of na herstel aantoonbaar zijn, moet antibiotische therapie worden gestart zodra de diagnose op klinische gronden wordt vermoed.