Samenvatting
- Op initiatief van het Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen is in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en de Vereniging van Integrale Kankercentra een evidence-based richtlijn ontwikkeld voor de diagnostiek en de behandeling van het oesofaguscarcinoom.
- Indien een patiënt met een oesofaguscarcinoom een in opzet curatieve behandeling kan ondergaan, worden CT van thorax en abdomen, echografie van de hals en endoscopische ultrasonografie verricht ter stadiëring van de ziekte.
- Bij patiënten met hooggradige dysplasie of een mucosaal vroegcarcinoom in een barrettoesofagus wordt bij voorkeur een endoscopische behandeling verricht. Bij tumordoorgroei in de submucosa is chirurgische resectie aangewezen.
- Bij een in opzet curatieve resectie van een oesofaguscarcinoom wordt gestreefd naar radicaliteit. De aard en uitgebreidheid hiervan hangen af van de locatie van het carcinoom.
- Er zijn aanwijzingen dat de sterfte na oesofaguschirurgie kan worden gereduceerd door concentratie van de ingreep in centra waar deze vaak wordt uitgevoerd.
- Preoperatieve chemo- en radiotherapie geven mogelijk een verbetering van de overleving van patiënten met een oesofaguscarcinoom.
- Een palliatieve behandeling van een oesofaguscarcinoom wordt overwogen bij lokale doorgroei in omliggende organen, metastasen, een te slechte conditie van de patiënt, en een recidief na een eerdere curatieve behandeling.
- De psychosociale ondersteuning vormt een belangrijk onderdeel van de begeleiding van een patiënt met een oesofaguscarcinoom.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1877-82
artikel
Het oesofaguscarcinoom is in Nederland relatief zeldzaam. Het staat op de 4e plaats van meest voorkomende gastro-intestinale tumoren. De stijging in incidentie van het oesofaguscarcinoom is groter dan van enige andere maligniteit in de westerse wereld.1
Op initiatief van het Nederlands Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen is in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO en de Vereniging van Integrale Kankercentra een evidence-based richtlijn voor de diagnostiek en de behandeling van het oesofaguscarcinoom ontwikkeld.
In dit artikel bespreken wij de richtlijn, met name de diagnostiek en de stadiëring, en de in opzet curatieve en palliatieve behandeling van patiënten met een oesofaguscarcinoom.
epidemiologie
De diagnose ‘oesofaguscarcinoom’ werd in 2003 bij 1434 patiënten in Nederland gesteld (mannen: 1017; vrouwen: 417). De tumor komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, respectievelijk 11,9 en 3,8 per 100.000 in 2003 (bron: Nederlandse Kankerregistratie; www.ikcnet.nl). De toename van het aantal oesofaguscarcinomen wordt vooral veroorzaakt door een absolute toename van het adenocarcinoom, dat bij ruim 60 van alle patiënten met een oesofaguscarcinoom wordt vastgesteld. Dit hangt waarschijnlijk samen met de zogenaamde barrettoesofagus, waarvan de incidentie ook is toegenomen.2 Het risico op adenocarcinoom van de oesofagus bij patiënten met een barrettoesofagus is hoger dan in de normale bevolking en bedraagt ongeveer 1 per 200 patiëntenjaren.3 De barrettoesofagus is een verworven aandoening van de distale oesofagus, waarbij het plaveiselepitheel is vervangen door metaplastisch cilinderepitheel (barrettepitheel) als gevolg van chronische reflux in de oesofagus.
diagnostiek en stadiëring
Als aanleiding voor nader onderzoek op oesofaguscarcinoom gelden vooral de zogenaamde alarmsymptomen: hematemese/melaena, maagklachten met aanhoudend braken, passagestoornissen, ongewild gewichtsverlies en anemie. Die vormen een indicatie voor endoscopie. Gastroscopie waarbij biopten worden genomen is het onderzoek van keuze bij dergelijke aanwijzingen voor een oesofaguscarcinoom (tabel). De volgende stap is om te bepalen of een patiënt met een histologisch bevestigd oesofaguscarcinoom in aanmerking komt voor een in opzet curatieve behandeling. Slechts indien deze vraag positief wordt beantwoord, wordt het stadiëringsonderzoek door middel van de TNM-classificatie verricht (figuur). Bij een distaal oesofaguscarcinoom met metastasen in lymfklieren bij de truncus coeliacus spreekt men van een M1a-metastase, maar bij een meer proximaal gelokaliseerd oesofagusproces wordt bij deze metastase gesproken van een M1b-metastase; dan is het namelijk een afstandsmetastase. Dit heeft gevolgen voor het therapeutisch beleid: bij een M1a-metastase kan nog een resectie worden overwogen, maar bij een M1b-metastase is dat niet het geval. Een metastase in de lever (ook wel ‘M1hep’ genoemd) is altijd een M1b-metastase.
Er is een aantal stadiëringsonderzoeken, met name CT van thorax en abdomen, echografie van de hals en endoscopische ultrasonografie (EUS), dat bij patiënten met een oesofaguscarcinoom dient te worden verricht, de zogenaamde obligate onderzoeken. Daarnaast zijn er verschillende facultatieve onderzoeken, die alleen op indicatie worden verricht vanwege eerdere bevindingen, zoals echografie van de buik, fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET), bronchoscopie, laparoscopie of, vanwege specifieke klachten, botscintigrafie (zie de tabel).
EUS is superieur ten opzichte van CT wat betreft de lokale stadiëring van de tumor (T-stadium) en de lymfklierstatus (N-stadium) en is accurater wat betreft de beoordeling van de resectabiliteit.5 Zowel echografie van de hals als CT van thorax en abdomen wordt verricht om metastasen (M-stadium) vast te stellen. FDG is een glucoseanalogon met verhoogde affiniteit voor kankercellen. Het oes0faguscarcinoom toont een goede opname van het FDG. FDG-PET lijkt alleen een beperkte rol te kunnen spelen bij de M-stadiëring.6 Bronchoscopie kan worden verricht bij patiënten met een oesofaguscarcinoom op of boven het niveau van de carina, met name als er bij EUS of CT aanwijzingen zijn voor een T4-carcinoom, dat wil zeggen met ingroei in de trachea of in een van de beide hoofdbronchi.
premaligne afwijkingen en kleine t1n0m0-tumoren
Vroege neoplastische afwijkingen in de oesofagus betreffen afwijkingen van zowel plaveisel- als cilinderepitheel in het barrettslijmvlies. De aanwezigheid van hooggradige dysplasie, ook wel ‘carcinoma in situ’ genoemd, in een barrettoesofagus is gerelateerd aan een hoog risico voor progressie naar een invasief carcinoom.7 Voor dysplastische veranderingen in het plaveiselepitheel zijn geen follow-upstudies beschikbaar. In Nederland worden vrijwel uitsluitend vroege afwijkingen in een barrettoesofagus gezien.
Evaluatie van vroege neoplastische afwijkingen in barrettoesofagus
Dysplasie en vroegcarcinoom in een barrettoesofagus zijn met standaard endoscopisch onderzoek macroscopisch vaak slecht zichtbaar. Bij een barrettoesofagus wordt daarom het advies gegeven om biopten te nemen uit alle zichtbare mucosale afwijkingen en uit alle 4 kwadranten voor elke 2 cm lengte van het barrettslijmvlies.
Opties bij hooggradige dysplasie en vroegcarcinoom in barrettslijmvlies
In de literatuur worden 3 opties genoemd indien bij een patiënt hooggradige dysplasie of vroegcarcinoom in barrettslijmvlies wordt vastgesteld, namelijk endoscopische follow-up, endoscopische behandeling en chirurgische resectie.
Endoscopische follow-up
Endoscopische follow-up kan worden overwogen indien in de biopten uit het barrettslijmvlies hooggradige dysplasie wordt gevonden. Hierbij dient deze follow-up in het eerste jaar elke 3 maanden plaats te vinden, in het tweede jaar elke 6 maanden en daarna tenminste jaarlijks met biopten van afwijkingen en 4-kwadrantsbiopten uit het barrettweefsel. Hiermee wordt bij ongeveer 30-50 van de patiënten een carcinoom gevonden binnen een periode van 2 tot 3 jaar.7 Patiënten bij wie tijdens follow-up een carcinoom wordt vastgesteld, komen voor een chirurgische of endoscopische behandeling in aanmerking (zie verder).
Endoscopische behandeling
Bij hooggradige dysplasie of een vroegcarcinoom in barrettslijmvlies heeft een endoscopische behandeling tegenwoordig de voorkeur boven endoscopische follow-up of een chirurgische resectie.8 De endoscopische behandeling omvat als primaire behandeling bij voorkeur endoscopische mucosale resectie (EMR), waardoor adequaat histologisch onderzoek van de verwijderde afwijking met een grootte tot maximaal 2 cm diameter en/of de helft van de circumferentie van de oesofagus mogelijk is. Het besluit om endoscopische behandeling als een in opzet curatieve behandeling te beschouwen kan pas worden genomen nadat het EMR-preparaat is beoordeeld. Hierbij zijn de volgende vragen van belang:
- Is het diepe resectievlak tumorvrij en is er submucosale ingroei van tumor? Indien bij de histologische beoordeling van het EMR-preparaat tumorinfiltratie tot in het diepe resectievlak wordt gevonden, zal alsnog chirurgische resectie plaatsvinden. Een chirurgische resectie wordt ook verricht bij ingroei voorbij de mucosa tot in de submucosa (zie de figuur). Bij submucosale ingroei is de kans op lokale lymfkliermetastasen bijna 50.9
- Is het laterale resectievlak vrij van tumor? Indien bij histologische beoordeling van het EMR-preparaat de laterale resectieranden vrij zijn van hooggradige dysplasie of carcinoom, is endoscopische follow-up voldoende. Indien de laterale resectieranden wel hooggradige dysplasie of carcinoom laten zien, is een aanvullende behandeling geïndiceerd, hetzij met een endoscopische ablatietherapie (fotodynamische therapie), hetzij met aanvullende EMR.
- Wat is de differentiatiegraad van de tumor en is er vasculaire infiltratie? Infiltratie in lymfvaten en een verminderde differentiatiegraad van de tumor zijn voorspellende factoren voor de aanwezigheid van lokale lymfkliermetastasen bij patiënten met een vroegcarcinoom in een barrettoesofagus.9
Chirurgische resectie
Een chirurgische resectie wordt verricht bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een endoscopische behandeling, bijvoorbeeld omdat zij die ingreep niet verdragen of wegens submucosale ingroei of positieve diepe resectieranden van het EMR-preparaat.
grote tumoren
Chirurgische behandeling van T1-3N0-1M0-1a-tumoren
Een chirurgische resectie is de standaardbehandeling voor een oesofaguscarcinoom waarbij tijdens de preoperatieve analyse geen metastasen zijn gevonden en evenmin lokale doorgroei. Er zijn geen studies verricht waarbij een chirurgische resectie is vergeleken met andere behandelingsvormen, zoals gecombineerde chemotherapie en radiotherapie. Bij een chirurgische resectie dient men te streven naar een radicale resectie van de tumor. Een palliatieve resectie om bijvoorbeeld passageklachten te verhelpen is gecontraïndiceerd, omdat hiervoor alternatieve behandelingsmethoden beschikbaar zijn, zoals stentplaatsing of intraluminale radiotherapie (brachytherapie),4 die gepaard gaan met minder morbiditeit en mortaliteit.
Een oesofaguscarcinoom kan via een transthoracale of transhiatale benadering worden verwijderd. Het verschil is van belang, omdat dit de uitgebreidheid van de eveneens te verrichten lymklierdissectie bepaalt. Hierbij kan worden onderscheiden een 1-velddissectie (alleen de abdominale lymfklieren), een 2-velddissectie (abdominale en thoracale lymfklieren) en een 3-velddissectie (ook cervicale lymfklieren). De 3-veldlymfklierdissecties worden in Nederland niet toegepast, omdat er geen bewijs is dat deze de prognose verbeteren.10 Het doel van een uitgebreide lymfklierdissectie is om de langetermijnresultaten te verbeteren door het verkleinen van het risico op een locoregionaal recidief en het vergroten van de kans dat de resectie radicaal is. Een nadeel is de grotere kans op postoperatieve morbiditeit.11
Voor resectie van het oesofaguscarcinoom worden, afhankelijk van de locatie, de volgende adviezen gegeven:
- Tumoren van de proximale oesofagus worden door middel van een gecombineerde abdominale en transthoracale benadering gereseceerd met 2-veldlymfklierdissectie van de abdominale en thoracale lymfklierstations.
- Bij tumoren van de distale oesofagus bestaat eveneens een lichte voorkeur voor een gecombineerde abdominale en transthoracale resectie met 2-veldlymfklierdissectie.
- Voor tumoren van de gastro-oesofageale overgang, hetzij met meer dan 50 groei in de distale oesofagus, hetzij met meer dan 50 groei in de cardia van de maag, is een transhiatale resectie met een beperkte 2-veldlymfklierdissectie van peri-oesofageale en abdominale lymfklieren voldoende.
In de richtlijn wordt geadviseerd om tumoren van de distale oesofagus en de gastro-oesofageale overgang, die gestadieerd zijn als stadium T1-3N0-1M1a, dus met positieve lymfklieren rond de truncus coeliacus, eveneens in opzet curatief te reseceren, indien er geen afstandsmetastasen (stadium M1b) zijn, de conditie van de patiënt dit toelaat en de inschatting is dat een radicale resectie kan worden verricht.
Chirurgische expertise en sterfte bij oesofaguschirurgie
In verschillende grote studies wordt een relatie gevonden tussen kortetermijnsterfte (30-dagen- of ziekenhuissterfte) na een chirurgische oesofagusingreep en het volume van deze ingrepen in een ziekenhuis. Deze relatie is consistent.12 De sterfte na oesofagusresectie is afhankelijk van zowel het aantal verrichte resecties in een ziekenhuis als het aantal verrichte resecties per chirurg per jaar. In ziekenhuizen waar chirurgen weinig ingrepen per jaar verrichten, is de sterfte gemiddeld significant hoger dan waar chirurgen relatief veel opereren.13
De richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling oesofaguscarcinoom’ geeft als aanbeveling dat oesofagusresecties door een ervaren chirurg dienen te worden uitgevoerd in ziekenhuizen waar minstens 10 à 20 van deze procedures per jaar worden verricht. Het wordt afgeraden om oesofagusresecties uit te voeren in centra waar minder dan 10 procedures per jaar worden uitgevoerd. Deze aanbeveling is mede gebaseerd op het feit dat voor een optimaal resultaat van resectie van het oesofaguscarcinoom, behalve voor goede chirurgische ervaring, ook een belangrijke rol is weggelegd voor specifieke perioperatieve zorg.
Er zijn modelmatige berekeningen uitgevoerd om te illustreren wat het effect van de concentratie van procedures kan zijn.14 Indien wordt uitgegaan van het principe ‘oefening baart kunst’, is concentratie van procedures een logische aanbeveling. Het is echter belangrijk te signaleren dat goede resultaten ook kunnen worden bereikt in relatief kleine centra – maar het is onmogelijk om deze kleine centra statistisch betrouwbaar te identificeren.
Niet-chirurgische behandeling
Neoadjuvante radio- en chemotherapie
Neoadjuvante radio- en/of chemotherapie kan worden toegepast om de tumor te verkleinen en daardoor de resectabiliteit te vergroten; mogelijk zou hierdoor ook de kans op een lokaal recidief verminderen en de overleving verbeteren.
De uitkomsten van studies van preoperatieve chemotherapie zijn niet eensluidend. Het lijkt erop dat deze behandeling geen of slechts een kleine verbetering in de overleving van patiënten met een oesofaguscarcinoom bewerkstelligt.15 De richtlijnwerkgroep adviseert om patiënten met een potentieel resectabel oesofaguscarcinoom alleen in studieverband preoperatieve chemotherapie te geven.
Er zijn beperkte aanwijzingen dat gelijktijdige preoperatieve chemo- en radiotherapie bij patiënten met een potentieel resectabel oesofaguscarcinoom leidt tot een kleine winst in lokale controle en overleving.16 Ook hier wordt preoperatieve chemo- en radiotherapie alleen in studieverband aanbevolen.
In opzet curatieve behandelingsmogelijkheden: chemo- en/of radiotherapie
Een aantal patiënten met een in principe resectabel oesofaguscarcinoom komt niet voor een resectie in aanmerking vanwege aanwezige comorbiditeit. Sommigen kunnen worden behandeld met radiotherapie, al of niet gecombineerd met chemotherapie, met als doel een langdurige tumorcontrole en palliatie van symptomen en mogelijk zelfs curatie te bewerkstelligen. Gelijktijdige toepassing van chemo- en radiotherapie leidt tot een betere lokale controle en overleving vergeleken met radiotherapie alleen.17 De werkgroep adviseert om patiënten die niet voor een resectie in aanmerking komen zo mogelijk te behandelen met gelijktijdige chemo- en radiotherapie.
palliatieve behandeling
Een palliatieve behandeling wordt overwogen bij patiënten:
- met een gemetastaseerd oesofaguscarcinoom (M1b-stadium; zie de figuur);
- met een te slechte conditie om een in opzet curatieve behandeling te ondergaan;
- met een recidief na een eerdere curatieve behandeling; en
- met lokale doorgroei in organen die de oesofagus omgeven (T4-stadium; zie de figuur).
De palliatieve behandelingsmogelijkheden van het oesofaguscarcinoom zijn kortgeleden in het Tijdschrift besproken.4
psychosociale ondersteuning
Bij de begeleiding van patiënten met een oesofaguscarcinoom kunnen in de opeenvolgende fasen van het ziekteproces verschillende stadia worden onderscheiden. In iedere fase dient weer opnieuw besluitvorming over de optimale behandeling plaats te vinden. Daarnaast krijgt een patiënt andere behandelaars als hij overgaat van bijvoorbeeld een in opzet curatieve naar een meer op palliatie gerichte behandeling. Tenslotte dienen het doel van de ondersteunende zorg en het al dan niet toedienen van kunstmatige voeding in de opeenvolgende fasen van het oesofaguscarcinoom met de patiënt te worden besproken.
De werkgroep richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling oesofaguscarcinoom’ bestond uit de volgende personen: dr.P.D.Siersema, maag-darm-leverarts (voorzitter); prof.dr.H.W.Tilanus, chirurg (voorzitter); C.J.G.M.Rosenbrand, arts (senior adviseur), Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; M.S.C.van Heerden-van Putten (secretaris), Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO; B.M.P.Aleman, radiotherapeut; dr.M.N.Aparicio Pages, maag-darm-leverarts; dr.J.J.G.H.M.Bergman, maag-darm-leverarts; dr.H.Boot, maag-darm-leverarts; S.A.J.M.ten Brink, anesthesist; dr.M.P.Copper, kno-arts; dr.H.van Dekken, patholoog; M.M.Doorn-op den Akker, maatschappelijk werkster; dr.P.Fockens, maag-darm-leverarts; dr.A.van der Gaast, internist-oncoloog; W.M.Giesbers-van Dinther, verpleegkundige; C.Goedhart, verpleeghuisarts; D.Groot, Stichting Doorgang; E.B.Haverkort, diëtist; dr.A.Hennipman, chirurg; dr.G.J.B.Hurenkamp, huisarts; J.J.F.M.Immerzeel, radiotherapeut; dr.R.L.H.Jansen, internist-oncoloog; J.Knijnenburg, diëtist; B.M.van der Kolk, chirurg-intensivist; prof.dr.J.J.B.van Lanschot, chirurg; dr.J.H.Meerwaldt, radiotherapeut; dr.A.H.Mulder, patholoog; prof.dr.N.H.Mulder, internist-oncoloog; C.Y.Nio, radioloog; prof.dr.D.Poldermans, internist-intensivist; drs.M.E.Remie, psycholoog; prof.dr.D.J.Richel, internist-oncoloog; dr.J.A.Roukema, chirurg; dr.G.W.Sloof, nucleair-geneeskundige; M.E.Smits, maag-darm-leverarts; dr.L.P.S.Stassen, chirurg; dr.E.W.Steyerberg, epidemioloog; E.J.H.van Vliet, verpleegkundige; H.K.Wijrdeman, radiotherapeut; Y.te Winkel, verpleegkundige.
De volledige richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling oesofaguscarcinoom’ is te vinden op www.cbo.nl.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Wijnhoven BP, Louwman MW, Tilanus HW, Coebergh JW. Increased incidence of adenocarcinomas at the gastro-oesophageal junction in Dutch males since the 1990s. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:115-22.
Soest EM van, Dieleman JP, Siersema PD, Sturkenboom MCJM, Kuipers EJ. Increasing incidence of Barrett’s oesophagus in the general population. Gut. 2005;54:1062-6.
Hage M, Siersema PD, Dekken H van, Steyerberg EW, Dees J, Kuipers EJ. Oesophageal cancer incidence and mortality in patients with long-segment Barrett’s oesophagus after a mean follow-up of 12.7 years. Scand J Gastroenterol. 2004;39:1175-9.
Siersema PD, Verschuur EML, Homs MYV, Gaast A van der, Eijkenboom WMH, Kuipers EJ. De palliatieve behandeling van patiënten met een oesofaguscarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2775-82.
Rasanen JV, Sihvo EI, Knuuti MJ, Minn HR, Luostarinen ME, Laippala P, et al. Prospective analysis of accuracy of positron emission tomography, computed tomography, and endoscopic ultrasonography in staging of adenocarcinoma of the esophagus and the esophagogastric junction. Ann Surg Oncol. 2003;10:954-60.
Westreenen HL van, Westerterp M, Bossuyt PM, Pruim J, Sloof GW, Lanschot JJ van, et al. Systematic review of the staging performance of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in esophageal cancer. J Clin Oncol. 2004;22:3805-12.
Weston AP, Sharma P, Topalovski M, Richards R, Cherian R, Dixon A. Long-term follow-up of Barrett’s high-grade dysplasia. Am J Gastroenterol. 2000;95:1888-93.
Buttar NS, Wang KK, Lutzke LS, Krishnadath KK, Anderson MA. Combined endoscopic mucosal resection and photodynamic therapy for esophageal neoplasia within Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc. 2001;54:682-8.
Westerterp M, Koppert LB, Buskens CJ, Tilanus HW, Kate FJ ten, Bergman JJ, et al. Outcome of surgical treatment for early adenocarcinoma of the esophagus or gastro-esophageal junction. Virchows Arch. 2005;446:497-504.
Altorki N, Kent M, Ferrara C, Port J. Three-field lymph node dissection for squamous cell and adenocarcinoma of the esophagus. Ann Surg. 2002;236:177-83.
Hulscher JB, Sandick JW van, Boer AG de, Wijnhoven BP, Tijssen JG, Fockens P, et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med. 2002;347:1662-9.
Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV, Stukel TA, Lucas FL, Batista I, et al. Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med. 2002;346:1128-37.
Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, Goodney PP, Wennberg DE, Lucas FL. Surgeon volume and operative mortality in the United States. N Engl J Med. 2003;349:2117-27.
Dudley RA, Johansen KL, Brand R, Rennie DJ, Milstein A. Selective referral to high-volume hospitals: estimating potentially avoidable deaths. JAMA. 2000;283:1159-66.
Malthaner R, Fenlon D. Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev. 2003:(4);CD001556.
Urba SG, Orringer MB, Turrisi A, Iannettoni M, Forastiere A, Strawderman M. Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma. J Clin Oncol. 2001;19:305-13.
Wong R, Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy (without surgery) compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev. 2001:(2);CD002092.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reacties