Protonpompremmers: niet zo veilig als ze lijken

Een 80-jarige vrouw heeft heupartrose, waarvoor ze pijnstilling krijgt in de vorm van paracetamol en naproxen en daarnaast pantoprazol. Ze komt in aanmerking voor een heupprothese. De operatie verloopt voorspoedig en na enkele weken kunnen de paracetamol en naproxen worden gestaakt. De huisarts bespreekt met patiënte echter niet de mogelijkheid te stoppen met de pantoprazol en daarom blijft ze dit middel gebruiken. Na een half jaar wordt ze opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde vanwege acute diarree. In de feces wordt Clostridium difficile gevonden. Is er een verband tussen de darminfectie en het gebruik van pantoprazol?

Protonpompremmers (PPI’s), zoals pantoprazol, worden veelvuldig voorgeschreven en in een lagere dosis zijn ze nu ook zonder recept verkrijgbaar. Wereldwijd gaat het om een van de meest gebruikte medicijnen; in 2014 waren er in Nederland meer dan 1,9 miljoen gebruikers.1 Er is een aantal indicaties waarvoor PPI’s effectief zijn gebleken, zoals gastro-oesofageale refluxziekte en peptische ulcera (tabel 1). Daarnaast worden PPI’s ingezet ter preventie van maagcomplicaties bij bepaalde groepen patiënten die NSAID’s of een lage dosering acetylsalicylzuur gebruiken (tabel 2).

Naast gebruik op indicatie is er sprake van onterecht gebruik, zoals ook in de casus aan het begin van dit artikel. Patiënten krijgen een PPI zonder een duidelijke indicatie, de indicatie is niet goed onderbouwd, bijvoorbeeld bij monotherapie met prednison of acenocoumarol, of de PPI wordt voorgeschreven wanneer gebruik ervan niet langer meer geïndiceerd is. Een van de redenen voor dit laatste fenomeen is het ‘rebound’-effect. Dit houdt in dat sommige patiënten – al dan niet tijdelijk – meer maagklachten ontwikkelen na het staken van een PPI. Onterecht gebruik van PPI’s leidt tot excessief gebruik ervan.2

Is dit een probleem? Over het algemeen zijn PPI’s veilige en inmiddels goedkope geneesmiddelen. Bijwerkingen komen niet vaak voor en betreffen met name geringe klachten, zoals diarree, misselijkheid, braken, buik- en hoofdpijn.3 Er zijn echter steeds meer signalen over ernstigere nadelige effecten van deze geneesmiddelen. Hoewel veel van deze bijwerkingen zeldzaam zijn, zullen ze zich toch geregeld voordoen vanwege het grote aantal mensen dat PPI’s gebruikt. Dokters en patiënten zijn soms niet op de hoogte van de potentiële bijwerkingen.4 Hierdoor kan een verkeerde inschatting van de balans tussen de voor- en nadelen worden gemaakt; het motto ‘baat het niet, dan schaadt het niet’ gaat dan ook niet altijd op.

In dit artikel geven we een overzicht van het beschikbare bewijs voor een aantal veelbeschreven potentieel ernstige bijwerkingen van PPI’s.

Selectie van relevante literatuur

We verrichtten een systematisch literatuuronderzoek in PubMed met als zoekterm ‘proton pump inhibitors’ in combinatie met de volgende termen: ‘gastroenteritis’, ‘pneumonia’, ‘adverse effects’, ‘kidney’, ‘kidney failure’, ‘dementia’, ‘magnesium’, ‘vitamin B₁₂’, ‘iron’, ‘osteoporosis’ en ‘fractures’. De complete zoekstrategie staat in het supplement.

Gezien de brede vraagstelling en het grote aantal subonderwerpen kozen we ervoor een selectie te maken van de beschikbare literatuur. We selecteerden de artikelen die het recentst waren, het hoogst beschikbare niveau van bewijs per onderwerp bevatten en gepubliceerd waren in tijdschriften met een hoge impactfactor.

Infecties

De aanwezigheid van maagzuur is een belangrijk beschermingsmechanisme tegen pathogenen die het lichaam binnenkomen via de orale route. PPI’s zorgen voor een stijging van de pH van de maag en hierdoor wordt dit beschermingsmechanisme mogelijk ondermijnd.

Gastro-enteritis

Zuurremmers zouden een verhoogd risico kunnen geven op gastro-enteritis doordat maagpathogenen, zoals Salmonella en Clostridium, beter overleven bij een hogere pH en zo een infectie kunnen veroorzaken.5

In 2014 kwam het RIVM met een nieuwsbericht naar buiten naar aanleiding van een ecologische studie waarin een verband werd gevonden tussen PPI-gebruik en Campylobacter-infecties.6 In ecologisch onderzoek is de onderzoekseenheid een groep personen, bijvoorbeeld mensen die in een bepaalde regio wonen of die bij een bepaald bedrijf werken.

In een meta-analyse van 6 observationele studies naar onder andere Salmonella- en Campylobacter-infecties was de oddsratio (OR) 3,33 (95%-BI: 1,84-6,02).7 In dezelfde meta-analyse vond men bij het poolen van de resultaten van 12 observationele studies een relatie tussen een C. difficile-infectie en PPI-gebruik (OR: 1,96; 95%-BI: 1,28-3,00); er was echter een grote heterogeniteit tussen de studies.7

De onderzoekers van een recente Nederlandse cohortstudie vonden ook een verband tussen PPI-gebruik en bacteriële gastro-enteritis, hoewel het risico lager was dan eerder was aangenomen. De OR na correctie voor gemeten confounders was 1,94 (95%-BI: 1,15-3,25).8

Er lijkt dus een licht verhoogd risico op gastro-enteritis bij PPI-gebruikers.

Luchtweginfecties

Gebruik van PPI’s gaat ook gepaard met een verhoogd risico op luchtweginfecties. Het veronderstelde mechanisme hierachter is kolonisatie van het bovenste deel van het maag-darmkanaal, waardoor risico op microaspiratie en translocatie naar de luchtwegen bestaat.

Uit een recente systematische review en meta-analyse van 26 studies blijkt dat PPI-gebruik gerelateerd is aan een verhoogd risico op community-acquired pneumonie (relatief risico (RR): 1,49; 95%-BI: 1,16-1,92).9 Dit risico is het hoogst in de eerste maand nadat patiënten beginnen met de PPI en is onafhankelijk van hun leeftijd of de dosering van de PPI.

Er zijn echter ook onderzoekers die dit verband niet zagen. In een recente patiënt-controlestudie bij patiënten met COPD bijvoorbeeld was er geen hoger risico op pneumonie bij PPI-gebruikers vergeleken met niet-gebruikers.10 Een andere studie toont geen hoger risico op community-acquired luchtweginfecties bij gebruik van esomeprazol vergeleken met placebo.11

Hypomagnesiëmie

Hypomagnesiëmie is een regelmatig beschreven bijwerking van PPI’s. Het ontstaansmechanisme is niet compleet opgehelderd, maar mogelijk speelt een verminderde absorptie van magnesium bij PPI-gebruik een rol. Er is een groot aantal patiëntbeschrijvingen en patiëntenseries in de literatuur,12 waaronder een publicatie over 3 casussen in het NTvG in 2009.13

Een meta-analyse uit 2014 toont een verhoogd risico op hypomagnesiëmie bij PPI-gebruik met een OR van 1,78 (95%-BI: 1,08-2,92); in deze analyse was de heterogeniteit tussen de onderzoeken wel groot.14 Ook in een recent Nederlands prospectief cohortonderzoek was er een verhoogd risico op hypomagnesiëmie bij PPI-gebruik (OR: 2,00; 95%-BI: 1,36-2,93).15

De tijd tussen het begin van het PPI-gebruik en het ontstaan van hypomagnesiëmie is variabel, van enkele dagen tot jaren; deze bijwerking lijkt met name op te treden bij langdurig gebruik.12,15 Ook de mate van de hypomagnesiëmie wisselt, van asymptomatisch tot ernstig. De eerdergenoemde patiëntbeschrijvingen noemen onder andere spierkrampen, insulten en zelfs hartritmestoornissen.12 Meestal normaliseerde de serummagnesiumwaarde snel na het staken van de PPI.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft voorgesteld de magnesiumconcentratie periodiek te controleren bij patiënten die een PPI langdurig gebruiken.16 De vraag is echter of dit zinvol is. Mogelijk is herhaalde bepaling wel nuttig bij een subgroep van patiënten met additionele risicofactoren voor het ontwikkelen van hypomagnesiëmie, zoals gebruik van diuretica.15,17 Maar omdat de incidentie laag is en het moment dat deze bijwerking optreedt onvoorspelbaar is, is het onwaarschijnlijk dat periodieke controle symptomatische hypomagnesiëmie had kunnen voorkomen bij de beschreven patiënten.

Nierfunctiestoornissen

PPI-gebruik wordt tevens gerelateerd aan nierfunctiestoornissen. Over acute tubulo-interstitiële nefritis (TIN) is het meest bekend. Daarnaast zijn recent resultaten verschenen over chronische nierziekte bij PPI-gebruikers.

Acute tubulo-interstitiële nefritis

Bij acute TIN is sprake van immuungemedieerde nierschade. Er zijn verschillende oorzaken voor het ontstaan van deze aandoening, waarvan een medicamenteuze oorzaak de belangrijkste is. Maar het onderliggende mechanisme is niet precies opgehelderd.

Naast bekende medicamenteuze oorzaken van acute TIN, zoals antibiotica en NSAID’s, zijn PPI’s beschreven als mogelijke oorzaak. Het bewijs voor deze relatie is beperkt tot meerdere patiëntbeschrijvingen.18,19 Daarnaast zijn er enkele observationele studies die een relatie leggen tussen PPI-gebruik en acute TIN (hazardratio (HR): 3,00; 95%-BI: 1,47-6,14).20

De tijd tussen het begin van het PPI-gebruik en de ontwikkeling van TIN varieert van dagen tot maanden. Hoewel de nierfunctie bij de meeste patiënten normaliseert na het staken van het medicament dat de TIN veroorzaakte, lijkt er wel een verhoogd risico op het ontstaan van chronische nierschade.18

Chronische nierfunctiestoornissen

Recent verschenen de resultaten van een groot prospectief cohortonderzoek, dat ruim 10 jaar duurde.21 Hierin werd gekeken naar de relatie tussen het gebruik van PPI’s en chronische nierziekte. Dit onderzoek laat zien dat PPI-gebruikers een verhoogd risico hebben op het ontstaan van chronische nierziekte, die was gedefinieerd met diagnostische codes bij ontslag of bij overlijden of met een duurzame geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min per 1,73 m²; de gecorrigeerde HR was 1,50 (95%-BI: 1,14-1,96).21 Het geschatte absolute risico op een chronische nierziekte na 10 jaar was 11,8% voor de groep PPI-gebruikers en 8,5% voor de groep niet-gebruikers; in het replicatiecohort was dit 15,6% voor gebruikers en 13,9% voor niet-gebruikers.21 Het risico was groter bij een hogere PPI-dosering.

Vitamine B- en ijzerdeficiëntie

PPI’s dragen mogelijk bij aan deficiëntie van vitamine B₁₂ en ijzer, doordat maagzuur een rol speelt bij het absorptieproces van beide stoffen.

Vitamine B₁₂-deficiëntie komt frequent voor bij oudere mensen en is gerelateerd aan anemie, cognitieve achteruitgang en neurologische schade. Een scala aan observationele studies rapporteert een verband tussen langdurig PPI-gebruik en vitamine B₁₂-deficiëntie. In een groot patiënt-controleonderzoek in de Verenigde Staten werd het gebruik van zuurremmers bij patiënten met vitamine B₁₂-deficiëntie vergeleken met dat bij patiënten zonder deze deficiëntie.22 Patiënten die minimaal 2 jaar een PPI gebruiken hebben een verhoogd risico op vitamine B₁₂-deficiëntie (OR: 1,65; 95%-BI: 1,58-1,73).

Er is maar een klein aantal patiënten beschreven die een ijzergebreksanemie ontwikkelden nadat ze een PPI gingen gebruiken.23 Na het staken van de PPI verdween de anemie. Interessant genoeg laat een klein cohortonderzoek zien dat dit effect ook therapeutisch gebruikt kan worden, namelijk om het aantal flebotomieën te verlagen bij patiënten met hereditaire hemochromatose.24

Dementie

Mogelijk hebben PPI’s ook invloed op de cognitie door hun effect op vitamine B₁₂, zoals hierboven beschreven. Een andere hypothese is dat PPI’s een direct effect hebben op de ophoping van amyloïd in het brein.25

Een Duits cohortonderzoek met meer dan 70.000 patiënten van 75 jaar of ouder, van wie bijna 3000 een PPI gebruikten, laat een hoger risico zien op dementie bij PPI-gebruikers vergeleken met patiënten die geen PPI gebruiken (HR: 1,44; 95%-BI: 1,36-1,52).25

Osteoporose en fracturen

Over de relatie tussen PPI-gebruik en osteoporose en fracturen zijn tegenstrijdige resultaten gepubliceerd. Het onderliggende mechanisme is onbekend, maar hier zijn wel verschillende theorieën over, waaronder een verminderde absorptie van calcium. De CBO-richtlijn ‘Osteoporose en fractuurpreventie’ uit 2011 concludeert het volgende over de relatie tussen PPI’s en het risico op fracturen: ‘Het op observationeel onderzoek gebaseerde bewijs voor PPI’s, als fractuurinducerend medicament, is zeer laag omdat het verband ook kan samenhangen met ziekten waarvoor PPI’s worden voorgeschreven.’26

Een recente meta-analyse, waarin een aantal nieuwe studies werd meegenomen, toont een licht verhoogd risico op fracturen bij PPI-gebruik (RR: 1,26; 95%-BI: 1,16-1,36).27 Er werd geen relatie gevonden tussen de duur van het gebruik en het risico op fracturen.

Overige bijwerkingen

Naast de genoemde nadelige effecten hebben PPI’s mogelijk een carcinogeen effect op de maag en darmen. Hypergastrinemie wordt als een van de mogelijke oorzakelijke mechanismen genoemd, maar hier is onvoldoende bewijs voor gevonden.28

Tevens is er een groot scala aan casussen van potentiële idiosyncratische bijwerkingen van PPI’s, zoals trombopenie, dermatomyositis, elektrolytstoornissen, hepatitis, huidvasculitis en andere -reacties.

Tot slot

Over het algemeen zijn protonpompremmers veilige middelen. Bij de juiste indicatie lijken de voordelen ruim op te wegen tegen de nadelen. In tabel 3 staat een samenvatting van de mogelijke bijwerkingen van PPI’s. Het merendeel van deze bijwerkingen is zeldzaam; het achtergrondrisico bij de gezonde populatie is laag. Ook zijn de relaties tussen PPI-gebruik en de betreffende bijwerking zwak; er is een laag relatief risico. Bij een juiste indicatie zijn de ‘numbers needed to treat’ daarom vaak veel kleiner en gunstiger dan de ‘numbers needed to harm’.

Bovendien is causaliteit van PPI-gebruik bij deze relaties deels onzeker, omdat ze gebaseerd zijn op observationele studies. Dit betekent dat er een risico is op allerlei vormen van vertekening, zoals ‘confounding by indication’ en informatiebias; bij de laatste vorm gaat het met name om herinneringsbias (‘recall bias’). Bij dit soort zeldzamere bijwerkingen is het uitvoeren van gerandomiseerde en geblindeerde trials echter niet goed mogelijk. Toch vormen een aantal bijwerkingen waarschijnlijk een reëel gezondheidsrisico gezien de veelal plausibele mechanismen voor het ontstaan ervan, de tijdsrelatie met start van het medicijn en de duur van het gebruik, de soms aanwezige dosis-effectrelatie en de grote aantallen patiënten in de onderzoeken met daardoor een grote precisie.

Wij verwachten dat het voorschrijven en het gebruiken van PPI’s buiten de indicatiegebieden leiden tot vermijdbare bijwerkingen en extra kosten. Voordat een PPI wordt voorgeschreven is het daarom goed na te gaan of hier een goede indicatie voor is. Bij patiënten die een PPI gebruiken zou periodiek moeten worden gecontroleerd of dit nog steeds geïndiceerd is. Ook moet worden bekeken of niet kan worden volstaan met een lagere dosering of dat de patiënt de PPI alleen indien nodig gebruikt, of dat deze behandeling zelfs kan worden gestopt.29 Daarnaast adviseren we bij het optreden van een of meer van de problemen die in tabel 3 staan de medicijnlijst van de patiënt te controleren. Als hier een PPI op staat, moet dit als mogelijke oorzaak worden overwogen.