Procalcitonine als biomarker voor infecties

Een 58-jarige vrouw komt op de SEH omdat zij al 3 weken moet hoesten en sputumproductie heeft. Sinds een aantal dagen heeft zij ook herhaaldelijk hoge koorts. Bij lichamelijk onderzoek wordt een matig zieke vrouw gezien met een lichaamstemperatuur van 38,6°C en ongestoorde vitale functies. Bij auscultatie van de longen worden geen afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek toont een CRP-waarde van 74 mg/l en een procalcitonine(PCT)-waarde van 0,10 μg/l. Er is geen infiltraat op de röntgenfoto van de thorax. Is hier sprake van een virale of bacteriële bovensteluchtweginfectie? Moet deze patiënte worden behandeld met antibiotica? En zo ja, hoelang? Kan een PCT-bepaling bijdragen aan deze besluitvorming?

Infectieziekten zijn een van de meest voorkomende aandoeningen op de SEH en een frequente reden voor een ziekenhuis- of IC-opname.1 Een adequate en snelle antibiotische behandeling is belangrijk voor de prognose van deze patiënten. Maar het zo spoedig mogelijk starten met antibiotica staat op gespannen voet met het bestrijden van antibioticaresistentie, aangezien de onjuiste toepassing van antibiotica gepaard gaat met de toenemende antibioticaresistentie.2

Omdat de klinische verschijnselen van infectie met een bacteriële verwekker en die met een niet-bacteriële verwekker veel overlap vertonen, is er behoefte aan een betrouwbare biomarker die aangeeft of moet worden begonnen met antibiotica. Als een patiënt eenmaal behandeld wordt met antibiotica, is de behandelduur in de huidige richtlijnen veelal niet evidencebased en is deze vooral gebaseerd op de ernst, de locatie en de verwekker van de infectie.3 Een biomarker die aangeeft wanneer het veilig is om antibiotica te staken, kan onnodig lang antibioticagebruik voorkomen.

Procalcitonine

CRP is de meest gebruikte parameter om een infectie te diagnosticeren in de klinische praktijk. Dit heeft echter wel een aantal nadelen. Zo vertoont CRP een vertraagde respons op een infectie (stijging na 6-12 h, piekconcentratie na 24-48 h). Ook heeft de CRP-bepaling een beperkte specificiteit (fout-positieve uitslagen bij andere vormen van systemische inflammatie) en een beperkte sensitiviteit (fout-negatieve uitslagen bij bijvoorbeeld immuunsuppressiva-gebruik).4

PCT is een alternatieve biomarker, die al meer dan 20 jaar op de markt is.5 Het is een voorloper van calcitonine en wordt geproduceerd door de C-cellen van de schildklier. Door bacteriële toxinen en inflammatoire cytokinen stijgt de PCT-concentratie binnen 2-4 h; binnen 8-24 h is er een piekconcentratie > 0,25 μg/l bij een bacteriële infectie en bij klaring van de infectie daalt de concentratie weer snel, met een halfwaardetijd van 22,5 h.4,6 De PCT-concentratie stijgt minder bij een virale infectie en wordt niet beïnvloed door het gebruik van immuunsuppressiva.5

Een aanzienlijk deel van de antibiotische behandelingen wordt geïnitieerd op de SEH, zowel voor de patiënt die naar huis gaat als voor de patiënt die wordt opgenomen. In dit artikel bespreken we de waarde van een PCT-bepaling bij aanvang van een antibiotische behandeling bij patiënten die op de SEH gezien worden vanwege een vermoeden van een bacteriële infectie en het stoppen van een antibiotische behandeling bij patiënten die zijn opgenomen met een bacteriële infectie.

Zoekstrategie

We zochten in de onlinedatabases PubMed, Embase en de Cochrane Library naar relevante artikelen. We beschouwden PCT-gestuurde RCT’s als het best beschikbare bewijs (zie uitleg), en includeerden studies waarin de waarde van PCT- versus niet-PCT-gestuurd (determinant) was onderzocht bij patiënten met aanwijzingen voor een infectieziekte (domein). Als uitkomstmaat namen we het wel of niet starten met antibiotica en de verkorting van de antibioticumduur. We excludeerden studies waarin de PCT-waarde was onderzocht in een specifieke subpopulatie, bijvoorbeeld kinderen of patiënten met kanker of auto-immuunziekten, en studies over de prognostische waarde van PCT. De zoekstrategie staat in het supplement.

Infecties op de SEH

Luchtweginfecties

Een van de meest voorkomende redenen om antibiotica voor te schrijven zijn luchtweginfecties, ondanks dat de meeste van deze infecties worden veroorzaakt door een virus. De onderzoekers van de eerste PCT-gestuurde RCT, ProRESP-trial, includeerden 243 patiënten met aanwijzingen voor een lagere-luchtweginfectie op de SEH; in de PCT-groep werd het starten met antibiotica aangeraden bij een PCT-waarde > 0,25 μg/l.7 Zij zagen dat 83% van de patiënten in de controlegroep behandeld werd met antibiotica, vergeleken met 44% in de PCT-gestuurde groep (relatieve reductie: 47%; p < 0,001). De afname was het evidentst bij patiënten met een COPD-exacerbatie (relatieve reductie: 56%; p < 0,001) of acute bronchitis (relatieve reductie: 73%; p = 0,003), vergeleken met patiënten met een pneumonie (relatieve reductie: 10%; p = 0,03). Na een follow-upduur van 14 dagen waren de klinische uitkomsten en laboratoriumuitslagen gelijk in beide groepen.7 In tabel 1 staan de kenmerken en resultaten van deze en 7 andere PCT-gestuurde RCT’s.

Daarop volgden 5 PCT-gestuurde studies met soortgelijke inclusiecriteria en vergelijkbare resultaten: niet-inferieure klinische uitkomsten na een follow-upduur van 28-180 dagen, met een relatieve reductie van de antibioticumbehandeling in de PCT-groep van 8,5-14,1% bij pneumonie,8-10 30,3-44,4% bij een COPD-exacerbatie,10-12 en 53,6% bij acute bronchitis (zie tabel 1).10 1 studie had voldoende ‘power’ om een verschil in het aantal antibioticagerelateerde bijwerkingen aan te tonen en de onderzoekers observeerden significant minder bijwerkingen in de PCT-groep (19,8 vs. 28,1%; verschil: 8,2%; 95%-BI: 3,7-12,7).10

In 1 Amerikaanse PCT-gestuurde RCT werd geen vermindering van de duur van het antibioticagebruik gevonden bij patiënten met een luchtweginfectie (3,0 dagen in PCT-groep vs. 4,0 dagen in controlegroep; p = 0,71).13 Maar het antibioticagebruik in de controlegroep verschilde wel significant van dat direct voorafgaand aan de studieperiode (6,0 dagen voor historische controles vs. 4,0 dagen in de studiegroep; p < 0,001); dit impliceert dat er sprake was van een studie-effectbias (Hawthorne-effect). Een lage PCT-waarde kan dus die patiënten met luchtweginfecties identificeren die geen antibiotica nodig hebben, met name patiënten met een COPD-exacerbatie of acute bronchitis.

Volgens de Nederlandse richtlijn hoeven patiënten met acute bronchitis niet met antibiotica behandeld te worden.15 Studies laten echter zien dat dit wel gebeurt bij 68-74% van deze patiënten.16,17 Daarom zijn PCT-bepalingen ook voor deze patiëntengroep van toegevoegde waarde en kunnen hiermee patiënten worden geïdentificeerd die geen bacteriële infectie, een bacteriële infectie die vanzelf geneest of een niet-infectieus ziektebeeld hebben.

Aangezien de meeste patiënten met een pneumonie in deze studies hoge PCT-concentraties hadden, was de daling van het aantal antibioticavoorschriften bij hen minder uitgesproken. Reductie van het antibioticagebruik kan echter alsnog gerealiseerd worden door de behandelduur te verkorten. In 2 studies werden de PCT-metingen herhaald gedurende de klinische opname in het ziekenhuis.8,10 Er werd geadviseerd de antibiotica te staken als de PCT-waarde daalde tot ≤ 0,25 μg/l of met 80-90% ten opzichte van de uitgangswaarde. De behandelduur voor patiënten met een pneumonie daalde van 10,7 naar 7,2 dagen (-32,4%) in de controlegroep en van 12 naar 5 dagen (-58,3%) in de PCT-groep (p < 0,001), zonder verandering in de klinische uitkomst (zie tabel 1).8,10 Blijkbaar is de daling van de PCT-waarde gerelateerd aan een adequate behandeling van bacteriële verwekkers.

In de Nederlandse richtlijn is de geadviseerde behandelduur voor patiënten met een – al dan niet community-acquired – pneumonie 5-7 dagen.18 Een recente Nederlandse retrospectieve studie bij meer dan 7000 patiënten laat echter zien dat de mediane behandelduur bij patiënten met een pneumonie 11 dagen bedraagt.19 Bovenstaande resultaten laten zien dat met PCT-bepalingen de discrepantie tussen de richtlijnen en de praktijk verminderd kan worden.

De resultaten die hierboven werden genoemd, werden bevestigd door 2 meta-analyses.20,21 Daarnaast werd in 2 prospectieve studies het antibioticagebruik in Zwitserse ziekenhuizen onderzocht wanneer PCT-gebaseerde protocollen worden gebruikt buiten studieverband.22,23 Het bleek dat ook in de reguliere klinische praktijk een significante reductie (18-24%) van de antibiotische behandelduur vergeleken met de controlegroepen kan worden behaald.22,23

Overige infecties

Urineweginfecties zijn ook een veelvoorkomende reden voor ziekenhuisopname en antibioticagebruik.1 Dit vormde de aanleiding tot de eerste in Zwitserland uitgevoerde PCT-gestuurde RCT bij 125 patiënten met een urineweginfectie.24 In de controlegroep kregen patiënten met een simpele urineweginfectie fosfomycine gedurende 1 dag, patiënten met een urineweginfectie en koorts of flankpijn kregen ciprofloxacine gedurende 7 dagen en patiënten met een ‘complicerende factor’, zoals een hoge leeftijd of diabetes mellitus, werden behandeld met ciprofloxacine gedurende 7-10 dagen. In de PCT-groep was de antibioticumduur gebaseerd op de PCT-waarde bij presentatie en werden de antibiotica gestaakt bij een daling van de PCT-waarde. Dit beleid resulteerde in de PCT-groep in een totale behandelduur van 7,0 dagen, vergeleken met 10,0 dagen in de controlegroep (relatieve reductie: 30%; p = 0,011).24 Deze reductie was het meest uitgesproken bij patiënten met een urineweginfectie en koorts (7,5 vs. 11,0 dagen; p = 0,002). Na een follow-upduur van 90 dagen waren de klinische uitkomsten hetzelfde voor de PCT- en controlegroep, wat betreft recidiefpercentage (25 vs. 22%), persisterende infectie (6 vs. 6%), heropname (25 vs. 27%) en sterfte (2 vs. 6%). Ondanks dat deze resultaten bevestigd moeten worden in studies met grotere patiëntenaantallen lijkt gebruik van de PCT-waarde de behandelduur van urineweginfecties te kunnen verkorten.

Er is 1 PCT-gestuurde RCT uitgevoerd bij een ongedifferentieerde patiëntenpopulatie met koorts op de SEH van een Nederlands ziekenhuis.25 Hierin werden 107 patiënten geïncludeerd (46% luchtweginfectie, 18% urineweginfectie, 9% huidinfectie en 2% meningitis). In de PCT-groep werd een trend gezien richting minder antibioticavoorschriften dan in de controlegroep (80 vs. 92%, p = 0,08), terwijl de gemiddelde opnameduur 8 dagen betrof voor beide groepen. Uit de gegevens bij aanvang van de studie bleek echter dat de PCT-groep zieker was,25 wat mogelijk heeft geleid tot onderschatting van het effect van de PCT-waarde.

De invloed van de PCT-waarde op het antibioticagebruik bij een ongedifferentieerde populatie met koorts op de SEH, zonder aanwijzingen voor een specifieke weefselinfectie, zal verder worden geëvalueerd in de recent begonnen HiTEMP-studie, een PCT-gestuurde trial, die recent werd aangekondigd in het NTvG.26

Infecties op de IC

Bacteriële infecties en sepsis zijn verantwoordelijk voor meer dan 50% van de IC-opnames.27 Het stoppen van antibiotica bij ernstig zieke patiënten met sepsis kan een uitdaging zijn en juist bij deze populatie kan het gebruik van een betrouwbare biomarker deze beslissing ondersteunen.

De rol van de PCT-waarde wordt ondersteund door de bevindingen van 5 kleinere gerandomiseerde studies waarin werd onderzocht of antibiotica eerder gestopt kunnen worden aan de hand van het beloop van de PCT-waarde bij patiënten op de IC met een bacteriële infectie of met aanwijzingen daarvoor.28-32 Er werd geadviseerd antibiotica te staken als de PCT-waarde daalde met 80 of 90% ten opzichte van de hoogste PCT-waarde of als de PCT-waarde onder een bepaalde afkapwaarde daalde (variërend van 0,10-1,0 μg/l). De duur van de antibioticumbehandeling daalde met 25-40% in 4 studies, zonder verschil in klinische uitkomsten (tabel 2).28-30,32 In 1 studie werd geen verschil gevonden in de behandelduur (9 dagen in de PCT-groep vs. 11 dagen in de controlegroep; p = 0,58),31 maar in deze studie werd een strengere afkapwaarde (0,10 μg/l) gehanteerd dan in de andere studies (0,25-1,0 μg/l), waardoor de antibiotica lastiger gestopt konden worden in de PCT-groep. Een groot nadeel van deze studies was dat ze onvoldoende power hadden om een verschil in secundaire veiligheidsuitkomsten aan te tonen, wat in deze klinische setting juist van belang is.

Dit kon echter wel in de PRORATA-trial uit 2010 (n = 630) en de Nederlandse SAPS-trial uit 2016 (n = 1546).33,34 In beide trials werden patiënten geïncludeerd met bacteriële infecties op de IC en werden de antibiotica gestopt als de PCT-waarde daalde tot < 0,50 μg/l of met 80-90% ten opzichte van de piekwaarde. De behandelduur daalde met 23% in de PRORATA-studie (van 13,3 naar 10,3 dagen; p < 0,001) en met 29% in de SAPS-studie (van 7 naar 5 dagen; p < 0,001). De veiligheidsuitkomsten waren gelijk tussen beide groepen (zie tabel 2). In de SAPS-trial werd bovendien juist een significant lagere mortaliteit in de PCT-groep gezien na 28 dagen (20 vs. 25%; p = 0,01) en na 1 jaar (36 vs. 43%; p = 0,02).34 De lagere mortaliteit werd mogelijk veroorzaakt doordat artsen sneller andere diagnoses overwegen bij een lagere PCT-waarde.

PCT-bepaling in de praktijk

Het betrekken van PCT-metingen in de klinische besluitvorming kan extra informatie opleveren over of een antibioticumbehandeling moet worden gestart, maar met name wanneer deze kan worden gestopt (figuur).

Bij patiënten met een luchtweginfectie op de SEH werd het aantal antibioticumbehandelingen gereduceerd met 9-14% voor patiënten met een pneumonie, met 30-56% voor diegenen met COPD en met 53-73% voor diegenen met acute bronchitis, zonder dat de prognose van deze patiënten veranderde. Met herhaalde PCT-metingen kan de behandelduur van patiënten met een pneumonie met 32-58% (ongeveer 3 dagen) verkort worden.

Vergelijkbare verschillen werden gezien op de IC. Aan de hand van de PCT-waarde werd de behandelduur met antibiotica bij patiënten met een bacteriële infectie op de IC verkort met 23-40%.

De waarde van een PCT-bepaling in de eerstelijnspopulatie is niet voldoende aangetoond.36,37 Daarnaast is het belangrijk om te benadrukken dat op basis van deze resultaten geen aanbeveling gedaan kan worden voor immuungecompromitteerde patiënten, omdat zij veelal werden geëxcludeerd uit bovenstaande RCT’s.

Desalniettemin lijkt PCT op basis van bovenstaande resultaten een betrouwbare nieuwe biomarker voor het maken van onderscheid tussen infectieuze en niet-infectieuze aandoeningen. Dit wordt ook ondersteund door het feit dat de PCT-bepaling al is opgenomen in een recente Europese richtlijn voor luchtweginfecties.38

De gevoeligste technologische assay voor de PCT-bepaling is de KRYPTOR PCT (Brahms AG, onderdeel van ThermoFisher Scientific, Hennigsdorf, Duitsland), met een gevoeligheid van 0,05 ng/ml.39 Zowel plasma als serum kan worden gebruikt en de bepaling duurt 30-60 min. De kosten zijn 15-45 euro per bepaling.40,41 In een recente studie, die werd gesponsord door ThermoFisher Scientific, werd op basis van een rekenmodel gesuggereerd dat het gebruik van de PCT-bepaling op een Nederlandse IC zou leiden tot een besparing van 3503 euro per patiënt; dat was 9,2% van de totale kosten.39

Bovenstaande studies moeten worden geïnterpreteerd in het licht van enkele beperkingen. Ten eerste komen er in enkele studies ‘fout-positieve’ PCT-waarden voor, zoals na een ernstig trauma, bij cardiogene shock of na een grote operatie.34

Ten tweede werd een groot deel van de RCT’s gesponsord of uitgevoerd door een of meer auteurs die in het verleden een vergoeding hebben gehad van de producent van de PCT-bepaling.7,8,11,29,30,32-34

Ten derde werden de meeste studies verricht in Zwitserland, wat de generaliseerbaarheid van de bevindingen kan beperken naar landen met andere gewoonten omtrent antibioticagebruik en met een andere prevalentie van antibioticaresistentie.

In een prospectieve studie waarin het antibioticagebruik volgens PCT-gebaseerde protocollen in de reguliere praktijk werd onderzocht, werden ook centra uit Frankrijk en de Verenigde Staten geïncludeerd.22 Daaruit bleek dat als artsen zich minder goed aan het PCT-protocol houden, de antibioticareductie ook minder uitgesproken is.22

Daarnaast werd de rol van PCT-bepaling op de Nederlandse IC’s duidelijk door de eerder genoemde PCT-gestuurde SAPS-trial.34 Hierdoor is er ook voor de Nederlandse situatie bewijs dat het gebruik van de PCT-bepaling kan leiden tot een aanzienlijke daling van het antibioticagebruik.

Conclusie

Het starten of stoppen van antibiotica op basis van de procalcitoninewaarde bij patiënten met een luchtweg- of urineweginfectie op de IC of de SEH is veilig, lijkt kostenbesparend en reduceert het antibioticagebruik door een vermindering van het aantal antibioticavoorschriften en van de antibiotische behandelduur. Voor andere ziektebeelden, zoals koorts zonder focus of urineweginfecties, zijn meer gegevens nodig om de waarde van de PCT-bepaling te kunnen inschatten.