Primaire infecties met het humane immunodeficiëntievirus

Dames en Heren,

Infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) leidt uiteindelijk tot het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), met een veelheid aan klinische verschijnselen. Dat de primaire HIV-infectie ook vaak symptomatisch verloopt, is minder bekend. Aan de hand van de ziektegeschiedenissen van 4 patiënten brengen wij het ziektebeeld van deze primaire HIV-infectie onder uw aandacht.

Patiënt A is een 35-jarige homoseksuele man die 8 dagen voor opneming in het ziekenhuis acuut ziek was geworden met hoge koorts (tot 40°C), 2 dagen later gevolgd door een huiduitslag over het gehele lichaam. Tevens klaagde hij over keelpijn, pijn bij slikken, spierpijn, pijn in schouders en knieën, hoofdpijn, waterige diarree en hoesten. Hij was in korte tijd meer dan 5 kg afgevallen. De seksuele anamnese leverde geen betrouwbare informatie op over het tijdstip van besmetting.

Bij lichamelijk onderzoek maakte patiënt een zeer zieke indruk en leek licht gedehydreerd. De lichaamstemperatuur oraal gemeten, was 39,2°C, de polsfrequentie 116 per minuut, regulair, en de bloeddruk 9060 mmHg. Er was geen meningeale prikkeling. Lymfklieren werden niet gevoeld. De huiduitslag deed denken aan secundaire syfilis. Er bestonden ronde en ovale erythemateuze maculae en papels, waarvan sommige met een hemorragisch centrum, andere met een collerette schilfering (figuur 1). De gehele huid was aangedaan, inclusief de handpalmen en de voetzolen (figuur 2). In de mond was een vurig enantheem te zien met oppervlakkige ulcera op het palatum en de farynxbogen; de tong toonde een wit beslag (figuur 3). Over de longen werden verspreid enkele rhonchi gehoord.

Bij laboratoriumonderzoek werd de voorlopige diagnose syfilis niet bevestigd: de uitslagen van de Treponema pallidum-hemagglutinatie(TPHA)-test (1:5120) en de ‘venereal disease research laboratory’(VDRL)-test (1:1) wezen op een doorgemaakte lues; bij donkerveldmicroscopie van prikkelserum uit enkele huidlaesies werden geen afwijkingen gevonden; bij follow-up-onderzoek was er geen positieve VDRL-test.

Bij serologisch onderzoek, 1 week na het begin van de ziekte, bleken er geen antistoffen tegen HIV aantoonbaar te zijn, maar werd wel HIV-1-p24-antigeen aangetoond, op grond waarvan de diagnose primaire HIV-1-infectie kon worden gesteld. Het serologische beloop is weergegeven in de tabel. HIV-1-antigeen was aantoonbaar gedurende 11 dagen, tot en met de 18e ziektedag; HIV-1-antistoffen waren aantoonbaar vanaf de 14e ziektedag.

Bij opneming bedroeg het aantal lymfocyten slechts 0,2 x 10⁹l, bij een normaal aantal leukocyten van 5,2 x 10⁹l. Het aantal CD4-cellen was zeer laag: 0,08 x 10⁹l (normaal 0,50-1,58 x 10⁹l); de CD4CD8-ratio was 1,48 (normaal 0,77-2,85). Vier dagen later was het totale aantal lymfocyten normaal, met veel atypische lymfocyten in het bloeduitstrijkje. Het aantal CD4-cellen werd normaal, maar de CD4CD8-ratio bleef te laag door een verhoogd aantal CD8-cellen.

Voorts waren er bij opneming een linksverschuiving in de neutrofiele reeks (24 staafkernigen), een trombocytopenie (aantal trombocyten 73 x 10⁹l) en een licht verhoogde transaminasenactiviteit: SGOT 38 Ul (normaal Mycoplasma pneumoniae of Toxoplasma gondii. Op het elektrocardiogram (ECG) was een repolarisatiestoornis te zien in de vorm van inferolateraal omgekeerde T-toppen, die 5 dagen later weer verdwenen was. De thoraxfoto toonde een bilateraal versterkte interstitiële tekening. Bij histologisch onderzoek van transbronchiale biopten en bij microbiologisch onderzoek van bronchoalveolair lavaat werd een aspecifieke pneumonitis zonder aantoonbare verwekker vastgesteld, die na 2 maanden enigszins verbeterd was.

De koorts hield 2 weken aan, de huiduitslag en de ulcera in de mond waren pas na 4 weken geheelverdwenen. De overige klachten waren grotendeels weg bij het verdwijnen van de koorts.

Patiënt B is een 49-jarige heteroseksuele man, bij wiens Zaïrese echtgenote in 1987 HIV-1-antistoffen werden aangetoond. Bij patiënt waren toen geen HIV-1-antistoffen aantoonbaar. Vijf dagen voor opneming was hij acuut ziek geworden met koorts (tot 39°C), 2 dagen later kreeg hij huiduitslag. Ook had hij pijn in mond en keel, hoofdpijn en bovenbuiksklachten, en moest hij hoesten. Vanaf 4 dagen vóór het begin van de koorts had hij enkele malen een bloedneus. Patiënt had geregeld onbeschermde seksuele contacten met zijn echtgenote.

Wij zagen een matig zieke, depressieve man met subfebriele lichaamstemperatuur. Voornamelijk op de bovenste lichaamshelft had hij een maculo-papuleus exantheem, met ronde en ovale laesies, waarvan enkele met schilfering en enkele met een hemorragisch centrum. Ook bestonden er een vuurrood enantheem van de mond met oppervlakkige mucosa-afwijkingen en een glossitis, voorts ulcera op de corona van de glans penis. Occipitaal werden enkele kleine lymfklieren gevoeld. De lever was 1 vinger palpabel. De diagnose secundiare syfilis werd overwogen. Donkerveldmicroscopie van materiaal van een huidlaesie en serologisch onderzoek waren echter negatief voor Treponemata. Bij patiënt werd een trombocytopenie vastgesteld (62 x 10⁹l), die na een week was verdwenen. Er was een relatieve lymfocytose van 56 met veel atypische en plasmacellulaire lymfocyten bij een totaal aantal leukocyten van 3,6 x 10⁹l. Het aantal CD4-cellen was en bleef normaal, het aantal CD8-cellen was verhoogd (met uitzondering van de eerste meting) en de CD4CD8-ratio bleef te laag.

De huid- en mucosa-afwijkingen waren na de 2e ziekteweek verdwenen. Recente andere infecties werden uitgesloten.

Patiënt C is een 29-jarige homoseksuele man bij wie 7 dagen vóór opneming een acuut ziektebeeld ontstond met koorts (tot 39,5°C), waterdunne diarree, na 2 dagen gevolgd door een maculopapuleus exantheem en een enantheem met ulcera. Twee weken na het begin van de ziekte ontwikkelde zich een gegeneraliseerde lymfadenopathie. Vanwege slikpijn werd endoscopie verricht, waarbij in de oesophagus enkele ondiepe ulcera werden aangetroffen (figuur 4). Na 12 dagen was patiënt subjectief hersteld.

In de tabel wordt het serologisch beloop van de primaire HIV-infectie bij patiënt weergegeven. HIV-1-p24-antigeen kon op de 7e ziektedag nog juist worden aangetoond. De uitslag van de test voor HIV-1-antistoffen was nog negatief tot ten minste 1 week na het verdwijnen van het antigeen. Bij opneming waren de aantallen CD4- en CD8-cellen nog vrijwel normaal, maar na 2 dagen sterk verlaagd, evenals het aantal lymfocyten (0,6 x 10⁹l), en het aantal leukocyten (2,8 x 10⁹l). Later werden deze aantallen weer normaal met een relatief overwicht van CD8-cellen, zodat de CD4CD8-ratio verlaagd was. Voorts bestond er een trombocytopenie (92 x 10⁹l) en was de transaminaseactiviteit licht verhoogd: SGOT 66 Ul en SGPT 31 Ul.

Patiënt D is een 27-jarige man die zich op de 3e ziektedag van een primaire HIV-infectie meldde. Bij hem was dysfagie het belangrijkste verschijnsel. Bij endoscopie werden in de oesophagus enkele kleine scherp gedemarkeerde ulcera gezien en een wit beslag, dat bleek te berusten op candidiasis. Het serologische beloop staat in de tabel.

Beschouwing

De meeste patiënten met een primaire HIV-1-infectie hebben verschijnselen,1-3 die mild zijn en doen denken aan griep, of die ernstiger zijn en op mononucleosis lijken.13-9 Beide ziektebeelden worden niet scherp onderscheiden. Door verscheidene auteurs wordt een vrij groot aantal klinische symptomen bij de primaire HIV-infectie genoemd,348-11 maar over de frequentie van deze symptomen heerst geen eenstemmigheid.39 Als regel is er koorts; verder worden gemeld (ernstige) malaise en depressie, lymfadenopathie, keelpijn, pijn bij slikken, myalgie, artralgie, braken en diarree, hoesten, exantheem, enantheem met ulcera, tonsillitis, splenomegalie en gewichtsverlies. Het exantheem kan lijken op dat van mononucleosis infectiosa en is maculeus (roseolaachtig)1213 of maculopapuleus. Het kan over het hele lichaam voorkomen, met een voorkeur voor de bovenste lichaamshelft. Bij onze patiënten deed het exantheem veeleer aan secundaire syfilis denken,14 gezien de verspreiding over handpalmen en voetzolen, de collerette schilfering en de centrale necrose met crustae in een aantal laesies, en de ulcera op de penis (patiënt B). Oesofageale candidiasis (patiënt D) blijkt tijdens de primaire HIV-infectie vaker voor te komen,10 en is in dit stadium van de HIV-infectie geen AIDS-indicator.15 Bij ongeveer 50 van de patiënten ontstaat, vaak wat later in het beloop, een lymfadenopathie. Het al dan niet bestaan hiervan heeft geen invloed op de prognose met betrekking tot het krijgen van AIDS.16 Aspecifieke afwijkingen op het elektrocardiogram (patiënt A) zijn eenmaal eerder gerapporteerd, evenals pneumonitis.17 Soms komen ernstige neurologische aandoeningen voor: meningitis,18 encefalitis,19 neuropathie,20 myelopathie21 en radiculopathie.22

De ziekteduur van een primaire HIV-infectie is sterk afhankelijk van de ernst van de symptomen en loopt dan ook uiteen van enkele dagen tot 2 maanden.13910 Een ziekteduur van meer dan 14 dagen blijkt in een Deense studie te predisponeren voor een snelle progressie naar AIDS.23 De incubatietijd voor het ontwikkelen van een op griep of mononucleosis gelijkend beeld blijkt te variëren van 1 tot 4 weken,146891117 en van neurologische symptomen van 2 tot 6 weken.1819 Vroeg in het beloop kan zich een lymfopenie voordoen,11013 die van korte duur is en die dus gemakkelijk gemist kan worden. Later ontstaat een relatieve atypische lymfocytose,15924 waarbij gedifferentieerd moet worden tussen een infectie met Epstein-Barr-virus of met cytomegalovirus, zeker als bovendien de activiteit van de leverenzymen toegenomen is.1924 In de beginfase is er ook een duidelijke linksverschuiving in de granulocyten zonder leukocytose.9 Voorts wordt vaak vroeg een trombocytopenie waargenomen (patiënt B).1591013 Bij de bestudering van de T-lymfocyten-subgroepen meldt een aantal auteurs een omkering van de CD4CD8-ratio door een verhoogd aantal CD8-cellen.15 Deze fase wordt echter voorafgegaan door een daling van het aantal CD4-cellen vroeg in het ziektebeloop.324 Tijdens het volgende, asymptomatische stadium van de HIV-infectie (CDC II), eventueel met lymfadenopathie (CDC III), blijft de inversie van de CD4CD8-ratio bestaan door een relatief overwicht van CD8-cellen.324

De diagnose primaire HIV-infectie kan gesteld worden door serologisch onderzoek. De vroegste serologische meting is die van het p24-kernantigeen van HIV-1.25-27 Als dit antigeen in serum wordt gevonden en tevens de screeningstest op HIV-antistoffen negatief uitvalt, is de diagnose rond. Men kan ook volstaan met sequentiële antistofbepalingen. Voordat men het klinische beeld aan een primaire HIV-infectie toeschrijft, dienen andere infecties te worden uitgesloten, aangezien gelijktijdige seroconversie voor andere aandoeningen nogal eens voorkomt.67 Belangrijk is zich te realiseren dat een eenmalige, negatief uitgevallen HIV-antistofscreeningstest de diagnose allerminst uitsluit. Zelfs volstaat niet in alle gevallen eenmalige gelijktijdige bepaling van HIV-1-p24-antigeen: dit bewijst patiënt C, die een ‘windowphase’ toonde, waarbij het HIV-antigeen in het bloed was verdwenen minstens een week voordat HIV-antistoffen aantoonbaar werden. De antigeenpiek weerspiegelt de initiële replicatiefase van HIV en is meestal een aantal dagen na het begin van de klinische verschijnselen verdwenen.26 De antigeenpiek is ook in liquor cerebrospinalis aangetoond;25 ook is uit liquor HIV gekweekt tijdens acute meningitis als uiting van een primaire HIV-infectie.18 Persisteren van de HIV-antigenemie hangt samen met een snelle ziekteprogressie naar AIDS.2527 HIV-antistoffen kunnen vanaf 1 à 2 weken na het begin van de klinische symptomen worden aangetoond.225 IgM-antistoffen zijn slechts korte tijd (ongeveer 1 week) eerder te bepalen dan IgG-antistoffen en bovendien maar voor een korte variabele periode van 1-12 weken aanwezig.228

Na de seroconversie voor HIV-antistoffen bedraagt de mediane latentietijd tot het optreden van AIDS bij volwassenen 7-10 jaar.29 Er zijn echter mensen bij wie zich binnen enige maanden AIDS ontwikkelt.25

Dames en Heren, uit de weergegeven ziektegeschiedenissen blijkt dat bij een ziekte met koorts bij personen met kans op een HIV-infectie een primaire HIV-infectie (Klasse I van de Centers of Disease Control; CDC I) moet worden overwogen. Deze kan met een griep-achtig of mononucleosis-achtig ziektebeeld van wisselende ernst gepaard gaan. Opvallend is dat er tijdelijk een zo dramatische aantasting van de cellulaire immuniteit kan optreden, dat zich een opportunistische infectie als oesofageale candidiasis voordoet. De diagnose primaire HIV-infectie kan volgens de genoemde richtlijnen serologisch worden bevestigd.

H.J.Hulsebosch, dermatoloog, en J.F.W.Bartelsman, gastro-enteroloog, hebben een belangrijke bijdrage geleverd aan de diagnostiek en klinische zorg van deze patiënten. Hiervoor zijn wij hen veel dank verschuldigd. Onze dank gaat ook uit naar F.de Wolf, huisarts, en mevrouw C.E.M.Hollak, arts, voor hun bijdrage.