Presenilines en de ziekte van Alzheimer

Although the sporadic form of Alzheimer's disease is the most common, rare familial variants exist. Approximately 50 of these cases are caused by a mutation in the presenilin genes.

Mutations in presinilin genes give rise to Alzheimer's disease in a dominant pattern of inheritance with an early age of onset (< 60 years).

Both presenilins (PS-1 and PS-2) are transmembrane proteins localized in the intracellular membranes of the endoplasmatic reticulum and Golgi apparatus. This suggests they play a role in transport or sorting of proteins in the cell.

Different lines of evidence directly link presenilin to the formation of β-amyloid, an important constituent of senile plaques.

PS-1 has an essential function during development: mice lacking intact PS-1 are not viable. In addition, structural and functional homologies have been identified between presenilins and Notch signal transduction pathways, which play a role in development.

The discovery of the presenilin mutations has provided a new angle to Alzheimer's disease research. Eventually, this will probably greatly contribute to knowledge of the pathogenesis of the disease and in time support the development of novel therapeutic strategies.

Samenvatting

Naast de sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer, die het meest voorkomt, zijn er ook zeldzame familiaire varianten. In ongeveer de helft van deze gevallen is een mutatie in de presenilinegenen de oorzaak.

Mutaties in de presenilinegenen leiden via een dominant overervingspatroon tot de ziekte van Alzheimer, waarbij de beginleeftijd doorgaans laag is (< 60 jaar).

Beide presenilines (PS-1 en PS-2) zijn transmembraaneiwitten in de intracellulaire membranen van het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat. Mogelijk spelen ze een rol bij het transport of de lokalisatie van eiwitten in de cel.

Er zijn directe verbanden aangetoond tussen preseniline en de vorming van β-amyloïd, een belangrijk bestanddeel van seniele plaques.

PS-1 blijkt een essentiële rol in de ontwikkeling te spelen: muizen zonder intact PS-1 zijn niet levensvatbaar. Daarnaast zijn er structurele en functionele overeenkomsten tussen presenilines en Notch-signaaltransductieroutes, die een rol spelen in de ontwikkeling.

Met de ontdekking van de presenilinemutanten is een nieuwe invalshoek gecreëerd voor het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. Dit zal waarschijnlijk een belangrijke bijdrage leveren aan de kennis over de pathogenese van de ziekte en op langere termijn ook aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.