Prenatale diagnostiek van triploïdie

Inleiding

Triploïdie, een afwijking waarbij in plaats van 46 chromosomen per celkern er 69 chromosomen aanwezig zijn, is een relatief veel voorkomende chromosoomafwijking, die bij 1 à 2 van de menselijke zwangerschappen kan worden waargenomen, voornamelijk in samenhang met spontane abortus.1 Deze afwijking wordt echter slechts zelden gezien bij foetussen die levend en bij een zwangerschapsduur van meer dan 16 weken geboren werden. Bij triploïdie is ernstige, vroeg in de zwangerschap optredende groeivertraging van de foetus een constant verschijnsel, en is de placenta vaak opvallend groot en blazig.23 Echoscopisch onderzoek is van groot belang bij het stellen van de diagnose. Ter toelichting kunnen de volgende twee ziektegeschiedenissen dienen.

Ziektegeschiedenissen

Patiënte A, een 35-jarige gravida V para III, bezocht bij een amenorroeduur van 19 57 weken voor de eerste maal de polikliniek verloskunde van ons ziekenhuis. Bij routine-echoscopie viel op dat de maten van de foetus overeenkwamen met gemiddelde waarden passend bij een zwangerschapsduur van 15 weken. Tevens bleek dat de placenta circa twee derde van de baarmoeder in beslag nam en er blazig uitzag (figuur 1). Aangezien deze bevindingen konden wijzen op triploïdie, werd tot karyotypering besloten.

Bij een zwangerschapsduur van 20 07 weken werd een transabdominale chorionbiopsie verricht, waarbij circa 15 mg trofoblast werd verkregen. Met behulp van een directe karyotyperingstechniek was het mogelijk reeds de volgende dag het vermoeden van triploïdie te bevestigen (karyotype: 69,XXX).4 Het afnemen van vruchtwater of navelstrengbloed was technisch niet mogelijk.

Op verzoek van patiënte werd bij een amenorroeduur van 20 47 weken de zwangerschap afgebroken door intraveneuze toediening van prostaglandine. Er werd een vrouwelijke foetus van 125 g geboren (gewicht (figuur 2). De triploïdie werd bevestigd door karyotypering van materiaal van de foetus en van de placenta.

Patiënte B, een 34-jarige gravida II para I, werd bij een zwangerschapsduur van 16 weken naar het ziekenhuis verwezen, omdat een maligne ovariumtumor werd vermoed. Bij inwendig onderzoek werden een gravide uterus gevoeld die overeenkwam met de zwangerschapsduur en daarachter een weke cyste. Echoscopisch werd een intra-uteriene graviditeit vastgesteld; de maten van de foetus pasten bij een circa 4 weken kortere zwangerschapsduur. Er werd bilateraal een multiloculaire cyste gezien met een doorsnede van circa 10 cm (figuur 3). De bevindingen waren te vergelijken met die bij een ovarieel hyperstimulatie-syndroom. Op grond hiervan werd in het serum het ?-HCG-gehalte bepaald, dat extreem hoog bleek te zijn. Omdat gedacht werd aan triploïdie, werd bij een zwangerschapsduur van 21 weken een transabdominale chorionbiopsie verricht. Het karyotype bleek te zijn 69, XXY (directe methode). Tevens werd vruchtwater afgenomen; karyotypering van in kweek gebrachte vruchtwatercellen bevestigde de diagnose riploïdie, het gehalte ?₁-foetoproteïne in vruchtwater was verhoogd (42,3 µg100 ml).

Bij een zwangerschapsduur van 22 weken werd patiënte in het ziekenhuis opgenomen om de baring in te leiden. Bij opname was de bloeddruk 165120 mmHg. De fundus uteri was conform 26 weken. Kort na opname, nog voordat met de inleiding was begonnen, ontstond een eclamptisch insult, dat gecoupeerd werd met het intraveneus en intramusculair toedienen van magnesiumsulfaat. Hierna werden geen insulten meer waargenomen. Tevens kreeg patiënte antihypertensiva. Patiënte weigerde na deze gebeurtenis de baring te laten inleiden. Zij bleef in het ziekenhuis en werd behandeld met antihypertensiva, waardoor de diastolische bloeddruk circa 100 mmHg bleef.

Uiteindelijk werd bij een zwangerschapsduur van 26 weken toch besloten tot inleiden van de baring en werd intraveneus prostaglandine toegediend. Er werd een mannelijke foetus van 360 g geboren die tijdens de bevalling overleed. Bij de foetus werden uitwendig behalve een kleine spina bifida geen afwijkingen waargenomen. Obductie werd geweigerd. De placenta woog 420 g. Bij microscopie werden oedemateuze chorionvilli gezien met wijde foetale vaten en met éénlagig trofoblast zonder tekenen van proliferatie.

Beschouwing

Triploïdie kan bij ruim 10 van de spontane abortussen worden vastgesteld.1 Bij een levende foetus is deze afwijking uitermate zeldzaam. Het merendeel van de kinderen met triploïdie sterft intra-uterien; levendgeborenen overlijden meestal binnen enkele uren na de bevalling. De lichamelijke afwijkingen kunnen vaak het overlijden niet verklaren. Bij circa 25 komt een lumbosacrale myelomeningocele voor. Syndactylie en afwijkingen aan gelaat en geslachtsdelen werden beschreven. Andere afwijkingen, bijvoorbeeld aan hart en nieren, zijn veel zeldzamer. Wel bestaat er vrijwel altijd een ernstige groeiachterstand.23

Door het vaak ontbreken van structurele afwijkingen is het zeer goed mogelijk dat de mate van voorkomen van triploïdie bij de levende foetus ondergewaardeerd wordt. Tegen deze achtergrond lijkt het redelijk om ook bij onbegrepen en ernstige foetale groeistoornissen zonder structurele afwijkingen in het tweede trimester karyotypering te verrichten.

Bij 60-80 van de foetussen met triploïdie wordt een partiële mola gezien:5 een aantoonbare foetus en morfologische afwijkingen van de placenta, bestaande uit focale, hydatidiforme veranderingen van de chorionvlokken en plaatselijke hyperplasie van de trofoblast. Vaak worden instulpingen of inclusies van trofoblast in het vlokstroma gezien. Het chromosoompatroon is vrijwel altijd triploïd.67

De kans op persisterende trofoblast na een partiële mola wordt in de literatuur wisselend opgegeven tussen 4 en 10 en is duidelijk lager dan na een complete mola.89 Behandeling met mono-chemotherapie geeft in deze gevallen altijd snelle regressie.9 Voor zover ons bekend is er nooit een patiënt met chorioncarcinoom na een evidente partiële mola gerapporteerd. Het is niet mogelijk om het uiteindelijke beloop van partiële mola's te voorspellen op grond van klinische maatstaven of pathologisch-anatomisch onderzoek.9 Nacontrole en bepaling van het ?-HCG-gehalte in het serum bij de partiële mola is derhalve aan te raden, hoewel volstaan kan worden met een kortere periode van follow-up dan bij de complete mola.

Evenals bij een complete mola kan bij een partiële mola reeds vroeg in de zwangerschap toxicose voorkomen, of eclampsie, zoals bij patiënt B het geval was.10 Ook het beeld van ovariële hyperstimulatie is bij echte mola hydatosa bekend.

Bij het prenataal stellen van de diagnose is echoscopisch onderzoek essentieel. Bij een ernstige groeiachterstand in het tweede trimester van de zwangerschap in samenhang met een relatief grote placenta moet gedacht worden aan triploïdie.11 Ter bevestiging van de diagnose dient cytogenetisch onderzoek te worden verricht. Vooral wanneer echoscopisch reeds afwijkingen worden vermoed, is het een groot voordeel om de diagnostiek snel te kunnen afronden. Met een directe karyotyperingsmethode kan in 1-2 dagen uit trofoblast het karyotype worden vastgesteld.4 Met het verrichten van chorionbiopsie in het eerste trimester, zowel via de cervicale als via de transabdominale benadering, is reeds veel ervaring opgedaan. Gebleken is dat deze methode ook later in de zwangerschap toepasbaar is.12 Wegens de grotere afstand tussen de cervix en de placenta is men dan aangewezen op de abdominale benadering. Het risico van de late transabdominale chorionbiopsie is vooralsnog niet betrouwbaar aan te geven, omdat de aantallen gerapporteerde patiënten waarbij deze methode werd toegepast, nog klein zijn, maar is waarschijnlijk gering. 13

Met via een navelstrengpunctie verkregen foetaal bloed kan in 3-5 dagen een karyogram verkregen worden.14 Een dergelijke punctie was bij de beschreven patiënten echter niet mogelijk wegens de geringe diameter van de navelstreng.

Transabdominale chorionbiopsie en navelstrengpunctie leveren in vergelijking tot het vruchtwateronderzoek, dat 2-3 weken vergt, een aanzienlijke tijdwinst op. Een ander voordeel van de transabdominale chorionbiopsie is dat met deze methode vrijwel altijd materiaal te verkrijgen is. Vruchtwateronderzoek is vanzelfsprekend onmogelijk bij oligohydramnion, zoals nogal eens gezien wordt bij ernstige groeiachterstand of congenitale afwijkingen. In dergelijke situaties kan ook de navelstrengpunctie technisch zeer moeilijk zijn, met name als de placenta op de achterwand van de uterus ligt.

Een nadeel van chorionbiopsie zijn de discrepanties in karyotypering tussen trofoblast en foetus.15 Het is derhalve in ons ziekenhuis gewoonte om bij patiënten bij wie op grond van echoscopische bevindingen een reële kans op chromosoomafwijkingen bestaat, zo mogelijk tevens vruchtwater en foetaal bloed af te nemen om eventuele discrepanties op te kunnen sporen.