Patiënten met type 2-diabetes en een laag cardiovasculair risico

Door de vergrijzing en de toenemende prevalentie van obesitas stijgt het aantal patiënten met type 2-diabetes (DM2) nog altijd gestaag. De preventie en behandeling van DM2 blijft daarom vooralsnog aan de orde van de dag. Op het vlak van de behandeling van DM2 hebben we grote stappen vooruit gezet. De behandeling is gericht op het voorkómen van complicaties op de lange termijn, zoals microvasculaire complicaties en hart- en vaatziekten, verantwoordelijk voor de grootste ziektelast, de meeste sterfgevallen en de hoogste kosten.1,2 Een multifactoriële aanpak met strikte glucoseverlaging en de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren is hierbij effectief gebleken.1 Voor patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten wegens eerder aangetoonde hart- of vaatziekte of chronische nierschade is daar recentelijk een behandelingsmodaliteit aan toegevoegd, namelijk de preferentiële inzet van twee nieuwe klassen glucoseverlagende geneesmiddelen: SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten. Feitelijk is dit een vorm van secundaire preventie.3 Voor patiënten met DM2 zonder dit zeer hoge risico op hart- en vaatziekten is onduidelijk wat de optimale glucoseverlagende behandeling moet zijn na metformine.

GRADE-studie

Het doel van de GRADE-studie, waarbij GRADE staat voor ‘Glycemia reduction approaches in type 2 diabetes: a comparative effectiveness (study)’, was om de glucoseverlagende effectiviteit van middelen uit vier veelgebruikte klassen van glucoseverlagers te vergelijken: insuline glargine, glimepiride (sulfonylureumderivaat), liraglutide (GLP1-receptoragonist) en sitagliptine (dipeptidyl peptidase4-remmer).4,5 De onderzoekspopulatie betrof patiënten met een korte diabetesduur en een laag risico op hart- en vaatziekten, behandeld met metformine monotherapie met onvoldoende glykemische regulatie. Deze populatie krijgt op dit moment vooral een sulfonylureumderivaat voorgeschreven.6 In de GRADE-studie voegden de onderzoekers een middel uit een van de vier bovengenoemde klassen toe aan metformine en evalueerden driemaandelijks de metabole uitkomsten en microvasculaire complicaties op de lange termijn.

Metabole uitkomsten

De primaire uitkomstmaat van de GRADE-studie was de tijd tot metabool falen, gedefinieerd als de tijd tot een HbA1c-waarde ≥ 53 mmol/mol, op voorwaarde dat die bij het volgende bezoek nog steeds boven dat niveau was. Ruim 71% van de onderzoekspopulatie bereikte gedurende een follow-upperiode van 5 jaar de primaire metabole uitkomst. Insuline glargine en liraglutide waren – zij het bescheiden – statistisch significant effectiever in het bereiken en handhaven van de HbA1c-streefwaarde dan glimepiride en sitagliptine. Dit vertaalde zich in een HbA1c-waarde die ongeveer een half jaar langer < 53 mmol/mol was bij de behandeling met insuline glargine of liraglutide, vergeleken met sitagliptine, wat de minst effectieve behandeling was.

Na het bereiken van de primaire uitkomstmaat werd de behandeling overgezet op insulinetherapie (glargine) of de insulinedosering werd verhoogd in de reeds met glargine behandelde groep. Van de patiënten met een HbA1c-waarde > 58 mmol/mol gedurende de follow-upperiode bereikte 50% de HbA1c-streefwaarde niet. Deze bevinding weerspiegelt het progressieve beloop van DM2, dat vaak de inzet van 2 of meer glucoseverlagende middelen noodzakelijk maakt. Ernstige hypoglykemie was zeldzaam, maar kwam significant vaker voor bij glimepiride (2,2%), waarbij moet worden opgemerkt dat het in Nederland geprefereerde gliclazide mogelijk iets minder vaak gepaard gaat met hypoglykemie.7 Deze metabole uitkomsten zijn geen verrassing als we kijken naar een recente netwerkmeta-analyse waarin deze middelen indirect werden vergeleken.8

Glucoseregulatie en complicaties op lange termijn

Strikte glucoseregulatie met een HbA1c-streefwaarde van < 53 mmol/mol, de primaire uitkomstmaat van de GRADE-studie, wordt vooral geadviseerd vanwege het effect op microvasculaire complicaties.9 Langdurige (ongeveer 10 jaar) strikte glucoseverlaging levert een aanzienlijke en blijvende vermindering van het ontstaan en de progressie van microvasculaire complicaties op.9,10 Dit betreft vooral een vermindering van retinopathie, de noodzaak tot fotocoagulatie en albuminurie. Effecten van glucoseregulatie op voorkómen van blindheid, eindstadium nierfalen en verdubbeling van creatinine, en neuropathie zijn daarentegen zeer gering of niet aantoonbaar.10 Ook het effect op het voorkómen van hart- en vaatziekten is onduidelijk, met uitzondering van een circa 15% risicovermindering op een niet-fataal hartinfarct.10 De grootste absolute risicovermindering wordt vooral veroorzaakt door de verlaging van zeer sterk verhoogde glucosewaarden vroeg in het ziektebeloop.10 Volgens recente inzichten liggen pleiotrope eigenschappen, meer dan glucoseverlagende eigenschappen, ten grondslag aan de cardiorenale protectie die wordt uitgeoefend door GLP1-receptoragonisten en SGLT2-remmers.9,10 Relevant zijn dan ook de secundaire uitkomstmaten in de GRADE-studie: het vóórkomen van microvasculaire complicaties, hart- en vaatziekten en sterfte binnen de behandelgroepen.5

Secundaire uitkomsten

Zoals elders in het NTvG (D7281) staat beschreven liet de GRADE-studie geen verschil zien in de incidentie van microvasculaire complicaties tussen de behandelgroepen.5 De studie was echter niet groot genoeg om verschillen met betrekking tot de albuminurie-gerelateerde uitkomsten te detecteren. Bovendien werd retinopathie niet onderzocht. Dit bemoeilijkt het trekken van conclusies over verschillen in microvasculaire complicaties veroorzaakt door strikte glucoseverlaging.

De GRADE-studie liet opvallende verschillen zien met betrekking tot de incidentie van hart- en vaatziekten en sterfte, ook al was de studie hiervoor niet ontworpen. Zo blijkt er een verschil in de incidentie van hart- en vaatziekten en sterfte in de liraglutidegroep in vergelijking met de andere drie glucoseverlagende middelen (tabel). Cardiovasculaire risicofactoren werden goed behandeld, hetgeen de waargenomen verschillen nog opmerkelijker maakt. Deze resultaten moeten niet worden gezien als definitief bewijs dat GLP1-receptoragonisten de incidentie van hart- en vaatziekten in populaties met een laag risico verminderen. Deze resultaten vertonen overeenkomsten met de in een recent uitgevoerde netwerkmeta-analyse aangetoonde voordelen van GLP1-receptoragonisten bij patiënten met een laag risico op cardiovasculaire en renale uitkomsten.11 In die analyse hadden GLP1-receptoragonisten en SGLT2-remmers een vergelijkbaar gunstig effect op de incidentie van hart- en vaatziekten en sterfte. Bovendien suggereren de resultaten een absolute risicoreductie die in de richtlijn ‘Cardiovasculair risicomanagement’ als klinisch relevant wordt beoordeeld voor primaire preventie (NNT < 100).3,12

Tabel

Vergelijking van behandelingen bij mensen met diabetes mellitus type 2 en een laag cardiovasculair risico.

Weergegeven zijn de resultaten per 1000 patiënten na behandeling gedurende 5 jaar

Klinische betekenis

Alle vier glucoseverlagende middelen zijn min of meer gelijkwaardig in het bereiken en handhaven van de HbA1c-streefwaarde en het risico op hypoglykemie. Vanwege methodologische beperkingen laat de GRADE-studie vragen onbeantwoord, zoals welke glucoseverlager na metformine moet worden gebruikt bij personen met DM2 en een laag cardiovasculair risico. SGLT2-remmers ontbraken in de GRADE-analyse en belangrijke microvasculaire uitkomstmaten konden niet worden beoordeeld.

De secundaire resultaten geven echter inzicht in een mogelijk bijkomend voordeel voor liraglutide ten aanzien van ernstige complicaties op de lange termijn: primaire preventie. Nu is de impact van primaire preventie afhankelijk van het absolute uitgangsrisico, waarbij de absolute voordelen van GLP1-receptoragonisten en SGLT2-remmers sterk variëren tussen patiënten met een laag tot zeer hoog risico op cardiorenale uitkomsten.11 De impact van primaire preventie zal dan ook toenemen door binnen de groep mensen met een laag risico een groep te selecteren met een hoger dan gemiddeld residueel risico op hart- en vaatziekten, het ‘rest-risico’ dat nog overblijft nadat initiële stappen op het gebied van cardiovasculair risicomanagement zijn gezet.

Conclusie

Al met al bevestigen de uitkomsten van de GRADE-studie dat oudere generieke laaggeprijsde middelen, zoals insuline glargine, nog steeds een rol spelen bij de behandeling van patiënten met DM2 en een laag cardiovasculair risico. Primaire preventie met behulp van de nieuwere middelen, zoals de GLP1-receptoragonist liraglutide, verdient het om serieus overwogen te worden met aandacht voor kosteneffectiviteit en een levenslang rest-risico op hart- en vaatziekten.