Paroxismale kinesiogene dyskinesie

Patiënt A, een 33-jarige man, werd door de eigen neuroloog verwezen naar het Expertisecentrum Bewegingsstoornissen Groningen vanwege aanvalsgewijze, bizarre bewegingen. Sinds zijn 10e levensjaar had hij meermaals per dag klachten van abrupt ontstane, zwaaiende en wringende bewegingen die meestal door opstaan of rennen werden uitgelokt. Hij omschreef de aanvallen als tintelende sensaties die vanuit zijn hand of voet naar proximaal trokken. Als hij een aanval aan voelde komen, probeerde hij vanwege een gevoel van schaamte mensen in zijn omgeving af te leiden of wachtte hij met opstaan tot het gevoel was afgezakt.

De neuroloog stuurde ons een filmpje, waarin patiënt vertelde over de aanvallen en over de beperkingen die hij ervoer in zijn dagelijks leven (video 1). In het filmpje was ook een kortdurende aanval te zien, waarbij patiënt plotseling onregelmatige hyperkinetische bewegingen (chorea) maakte met zijn rechter arm nadat hij vanuit zittende positie was opgestaan. Daarbij was er afwisselend sprake van een flexie- of extensiestand van de elleboog, pols en de afzonderlijke vingers van de rechterhand (dystonie). Na een aantal seconden doofde de aanval uit. Zijn vader had op jongere leeftijd soortgelijke aanvallen gehad, maar bij hem was er nooit een diagnose gesteld.

Op basis van de kenmerkende anamnese en het filmpje stelden wij de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘PKD’. In afwachting van de uitslag van het genetisch onderzoek behandelden wij patiënt met carbamazepine 100 mg 1 dd.

Bij poliklinische controle een aantal weken later was patiënt aanvalsvrij. Genetisch onderzoek liet zien dat zowel patiënt als zijn vader een pathogene heterozygote mutatie in het PRRT2-gen had. Patiënt was tevreden met ‘het wondermiddel’ carbamazepine.

Patiënt B, een 19-jarige man met een blanco voorgeschiedenis, werd naar ons verwezen vanwege aanvalsgewijze verstijvingen van de linker arm. Patiënt had een normale psychomotore ontwikkeling doorgemaakt, maar sinds anderhalf jaar had hij 5-10 keer per dag last van aanvallen. Wanneer hij opstond of wanneer iemand hem onverwachts aansprak, verstijfde zijn linker arm en bewoog naar achteren. De klachten hielden maximaal 5 seconden aan. Soms voelde hij een aanval aankomen, als een tinteling die vanuit de arm naar boven trok. Hij kon de verstijvingen echter niet onderdrukken. De familieanamnese was negatief voor bewegingsstoornissen. Patiënt vond de aanvallen gênant en beangstigend, waardoor hij sociale contacten vermeed en niet meer zelf auto reed.

Hij was door de huisarts al eerder naar een neuroloog verwezen, die geen afwijkingen vond bij neurologisch onderzoek en aanvankelijk dacht aan (partiële) epilepsie. MRI-onderzoek van de hersenen en een eeg hadden geen afwijkingen laten zien. In de tussentijd had patiënt op internet gelezen dat de klachten mogelijk berustten op paroxismale dystonie. Daarop werd hij door de huisarts naar ons verwezen. Ondanks het feit dat de aanvallen onvoorspelbaar en van korte duur waren, kon hij een aantal korte videofragmenten op zijn smartphone laten zien (video 2). Daarin was een retroflexiestand van de linker arm te zien en hield hij het hoofd in een lichte rotatiestand naar rechts met lateroflexie naar links, passend bij dystonie.

Op basis van de anamnese en deze videofragmenten stelden wij de diagnose ‘PKD’. Wij behandelden patiënt met carbamazepine 100 mg 1 dd. In overleg met patiënt lieten wij genetisch onderzoek verrichten naar het PRRT2-gen, dat geen mutaties liet zien. Bij poliklinische controle na 6 weken had patiënt geen enkele aanval meer gehad. Patiënt was tevreden met dit resultaat en was weer begonnen met autorijden.

Beschouwing

Epidemiologie

PKD is voor veel artsen een onbekende bewegingsstoornis, die zich voordoet bij kinderen en jongvolwassenen. Met een prevalentie van 1:150.000 is het veruit de vaakst voorkomende vorm van paroxismale dyskinesie. Andere paroxismale dyskinesieën zijn paroxismale non-kinesiogene dyskinesie (PNKD) en paroxismale ‘exercise-induced’ dyskinesie (PED).1

In Nederland zijn er naar schatting meer dan 100 jonge patiënten met PKD. Dit is waarschijnlijk een grove onderschatting, omdat veel artsen het ziektebeeld niet herkennen. PKD uit zich in de regel voor de leeftijd van 20 jaar en treft vaker mannen dan vrouwen (4:1). Kenmerkend is dat de aanvallen na de puberteit vaak spontaan afnemen en soms zelfs verdwijnen.2

Pathofysiologie

De pathofysiologie van PKD is nog niet volledig opgehelderd. PKD kan zowel sporadisch als familiair voorkomen. Een kwart van de patiënten heeft infantiele convulsies in de voorgeschiedenis en minder dan 2% van de patiënten heeft een positieve familieanamnese voor epilepsie. Daarnaast is bij ongeveer 70% van de patiënten sprake van een autosomaal dominant overervingspatroon.

Bij ongeveer 50% van de patiënten wordt een mutatie gevonden in het PRRT2-gen op chromosoom 16.2 PRRT2 is een transmembraaneiwit dat vooral in de cerebrale cortex, het cerebellum en de basale ganglia wordt gevonden. Het eiwit bevindt zich in de presynaptische terminals van glutamaterge axonen, waar het samen met het SNAP-25-eiwit de afgifte van de neurotransmitter glutamaat in de synapsspleet reguleert. Mutaties in het PRRT2-gen zorgen op deze manier mogelijk voor neuronale hyperexcitabiliteit. Deze hypothese verklaart ook waarom patiënten met PKD goed reageren op behandeling met een anti-epilepticum in een lage dosering. Bij meer dan 90% van de patiënten treedt na behandeling volledige remissie van de aanvallen op.

Symptomen

PKD gaat gepaard met kortdurende episoden van hyperkinetische bewegingen die bestaan uit: (a) langer durende spiercontracties die dikwijls aanleiding geven tot wringende, draaiende en zich herhalende bewegingen of abnormale houdingen (dystonie); en (b) korte, abrupte, irregulaire, onvoorspelbare, wisselende bewegingen die er vaak dansend uitzien (chorea).3,4

Vaak worden de dystone en choreatiforme bewegingen getriggerd door onverwachte, snelle actiebewegingen, zoals opstaan om de telefoon op te nemen of een versnelling tijdens het lopen, bijvoorbeeld bij een sprintje om de bus te halen. Een aanval duurt meestal slechts enkele seconden tot maximaal 1 minuut. De aanvallen gaan niet gepaard met pijn of bewustzijnsverlies – hoewel de dystone stand soms wat pijnlijk kan zijn – en kunnen wel 100 keer per dag optreden. De bewegingsstoornissen komen meestal unilateraal voor, maar ze kunnen de neiging hebben tot generalisatie. Ongeveer de helft van de patiënten met PKD ervaart een sensorisch aura voorafgaand aan een aanval, bestaande uit paresthesieën of een verhoogde spierspanning. Deze patiënten kunnen soms aanvallen onderdrukken door een beweging niet in te zetten of met een truc die zij zichzelf hebben aangeleerd, zoals het in de grond drukken van de voet.5

Diagnostiek en behandeling

Er zijn een aantal factoren waarom de diagnose ‘PKD’ lastig te stellen is. Zo zijn patiënten tussen de aanvallen door klachtenvrij en is het neurologisch onderzoek niet afwijkend. Het lukt vrijwel nooit om een aanval in de spreekkamer uit te lokken. Ook beeldvormend en klinisch neurofysiologisch onderzoek – zowel ictale als interictale eeg’s – zijn in de regel niet afwijkend.

Op basis van een gedetailleerde anamnese en juiste fenotypering kan de diagnose ‘PKD’ worden gesteld. Een filmpje kan hierbij doorslaggevend zijn. Wij adviseren patiënten om voorafgaand aan hun bezoek aan ons expertisecentrum om een video te maken van een aanval. Wanneer hierin de kenmerkende aanvalsgewijze dystone of choreatische bewegingen zichtbaar zijn en de klachten vóór het 20e levensjaar zijn begonnen, moet er aan PKD worden gedacht. Bij twijfel kan een eeg verricht worden om te kijken of er aanwijzingen zijn voor focale epilepsie, hoewel dit bij patiënten met PKD vrijwel nooit iets oplevert.6

Daarnaast moet er aandacht zijn voor de familieanamnese en kan genetisch onderzoek met een dystoniepanel worden ingezet via een neuroloog die gespecialiseerd is in bewegingsstoornissen. In afwachting van de uitslag van het genetisch onderzoek kan de huisarts een proefbehandeling met een anti-epilepticum voorschrijven, waarbij carbamazepine het middel van eerste keus is.

Differentiaaldiagnose

Bij langer durende aanvallen die gepaard gaan met dystone of choreatische bewegingen en pijn moet men ook nog bedacht zijn op secundaire oorzaken, zoals demyeliniserende aandoeningen, vasculaire afwijkingen en metabole stoornissen. Meestal hebben patiënten dan ook een anamnese die niet kenmerkend is voor PKD en worden er bij neurologisch onderzoek wel afwijkingen gevonden.7

De andere 2 vormen van paroxismale dyskinesieën, PNKD en PED, komen een stuk minder frequent voor dan PKD (1:1.000.000).

PNKD Zoals de naam doet vermoeden treden de aanvallen bij patiënten met PNKD juist in rust op. Ook duren de aanvallen gemiddeld langer – 10 minuten tot enkele uren. Kenmerkend is dat de aanvallen kunnen worden uitgelokt door stress of cafeïne- of alcoholgebruik. Ook deze aanvallen beginnen vaak al op jonge leeftijd en kunnen het hele leven persisteren. De aandoening komt vaak familiair voor en meestal wordt er een mutatie in het MR-1-gen gevonden. De aanvallen reageren goed op behandeling met benzodiazepinen.

PED Bij patiënten met PED worden de aanvallen uitgelokt door langdurige inspanning en treden de aanvallen op in de lichaamsdelen die bij de inspanning betrokken waren. De aanvallen kunnen zich op zowel de kinder- als volwassenleeftijd openbaren, duren 5-30 minuten en bestaan meestal uit chorea of dystonie van de onderste extremiteiten na hardlopen. De aandoening wordt in verband gebracht met epilepsie en migraine, en ze gaat vaak gepaard met mutaties in het SLC2A1-gen, zoals bij het GLUT1-deficiëntiesyndroom. Bij patiënten met een dergelijke mutatie kunnen aanvallen worden voorkomen door een ketogeen dieet.8

Overig Andere ziekten die net als PKD met het PRRT2-gen in verband worden gebracht zijn benigne infantiele familiaire convulsies en infantiele convulsies met chorea-athetose. Bij deze aandoeningen hebben patiënten echter wel eeg-afwijkingen.9

Expertisecentrum

In de periode 2013-2019 zijn 26 patiënten naar ons expertisecentrum verwezen bij wie de diagnose ‘paroxismale dyskinesie’ is gesteld. Verwijzingen kwamen van huisartsen, psychiaters, kinderartsen, revalidatieartsen, neurologen en bij één patiënt van een bedrijfsarts. Bij 24 patiënten paste het klinisch beeld bij PKD; 1 patiënt had PNKD en 1 andere patiënt had PED. De meeste patiënten konden tijdens het bezoek geen aanval opwekken. Bij hen kon de diagnose worden gesteld op basis van een filmpje. De leeftijd van de patiënten varieerde van 6-54 jaar; de gemiddeld leeftijd was 21,8 jaar. Patiënten kregen voor het eerst klachten op een gemiddelde leeftijd van 12,8 jaar. Bij veel patiënten speelde schaamte een belangrijke rol in de late verwijzing (‘patient’s delay’) en meer dan driekwart van de patiënten had eerder een andere medisch specialist bezocht (‘doctor’s delay’). Ongeacht de reden voor de late verwijzing hadden patiënten gemiddeld 7,5 jaar klachten voordat de diagnose werd gesteld. Een groot deel van de patiënten voelde zich door hulpverleners niet serieus genomen of had ondanks uitgebreid aanvullend onderzoek geen diagnose gekregen. Bij meer dan 30% van de patiënten was de diagnose ‘functionele stoornis’ of ‘psychogene stoornis’ gesteld.

Bij 20 patiënten lieten wij genetisch onderzoek verrichten, dat bij 70% van de patiënten een pathogene mutatie in het PRRT2-gen liet zien. Wij behandelden alle patiënten met PKD met carbamazepine, wat bij meer dan 95% van de patiënten leidde tot een complete remissie. Vanwege een allergische reactie op carbamazepine, switchten wij bij 1 patiënt naar topiramaat, waarna ook deze patiënt aanvalsvrij was. De kwaliteit van leven verbeterde bij alle patiënten. Zo kon een aantal patiënten weer sporten en durfden andere patiënten weer meer sociale contacten aan te gaan.

Dames en Heren, paroxismale kinesiogene dyskinesie (PKD) is een relatief onbekende, maar klinisch kenmerkende en behandelbare aandoening die zich bij jonge mensen uit in plotse aanvallen van onwillekeurige wringende of zwaaiende bewegingen: dystonie en chorea. De diagnose wordt regelmatig gemist en patiënten ervaren vaak al jarenlang ernstige beperkingen in het dagelijks leven. Aan de hand van de kenmerkende anamnese en een kort filmpje kan de diagnose vroegtijdig worden gesteld. Als het klinisch beeld bij PKD past, kan de huisarts direct een proefbehandeling voorschrijven met carbamazepine in een lage dosering. In overleg met de patiënt kan genetisch onderzoek worden verricht.