Opticusatrofie als oorzaak van visusstoornissen bij juveniele diabetes mellitus: het wolframsyndroom

Inleiding

Diabetische retinopathie is een van de belangrijkste complicaties van diabetes mellitus type 1. Het is de belangrijkste oorzaak van blindheid bij jongvolwassenen.1 Bij kinderen met diabetes mellitus dient echter bij het ontstaan van visusstoornissen niet alleen aan diabetische retinopathie maar ook aan het mogelijk bestaan van een syndroom gedacht te worden. Wij beschrijven 2 jongetjes, die in ons ziekenhuis bekend waren wegens diabetes mellitus en bij wie op jonge leeftijd visusstoornissen ontstonden ten gevolge van opticusatrofie. Beide kinderen bleken het wolframsyndroom te hebben. Dit is een zeldzame, progressieve neurodegeneratieve aandoening. Het acroniem ‘DIDMOAD’ beschrijft de meest voorkomende afwijkingen die het syndroom kenmerken: diabetes insipidus, diabetes mellitus, opticusatrofie en doofheid.2

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een jongen, werd in de jaren 70 van de vorige eeuw op 5-jarige leeftijd gediagnosticeerd met diabetes mellitus. Laboratoriumonderzoek toonde geen antistoffen tegen de eilandjes van Langerhans en geen complementbindende antistoffen. Vanaf 9-jarige leeftijd ontstond kleurenblindheid. Omdat zich in de 2 daarop volgende jaren, naast de diabetes mellitus, een dubbelzijdige opticusatrofie en gehoorsproblemen openbaarden, werd door de kinder-endocrinoloog de mogelijkheid van het syndroom van Wolfram overwogen. Deze verdenking werd versterkt toen de patiënt op 12-jarige leeftijd tevens diabetes insipidus ontwikkelde. Vanaf 16-jarige leeftijd deden zich blaasfunctiestoornissen voor. Naast de beschreven somatische problematiek werd onze patiënt ook depressief. Patiënt volgde speciaal onderwijs voor slechtzienden. Wegens het uit het oog verliezen van de patiënt, zijn er geen verdere gegevens beschikbaar over het ziektebeloop.

Patiënt B, een jongen, kwam op 4-jarige leeftijd in het Juliana Kinderziekenhuis in Den Haag met klachten passend bij een diabetische ketoacidose. Gedacht werd aan diabetes mellitus type 1. De aanvankelijk geringe insulinebehoefte en het ontbreken van antistoffen tegen de eilandjes van Langerhans deed echter een bijzondere vorm van diabetes mellitus vermoeden. DNA-onderzoek toonde geen vorm van monogenetische diabetes zoals ‘maturity-onset diabetes of the young’ (MODY) aan.

In het 9e levensjaar openbaarden zich visusproblemen. De oogarts zag het beeld van een opticusatrofie. Hierop werd door de kinder-endocrinoloog besloten DNA-diagnostiek naar het wolframsyndroom te verrichten. Bij dit onderzoek werd een mutatie in exon 8 van het wolframsyndroom (WFS)-1-gen (ook wel wolframine-gen genaamd) aangetoond, wat de diagnose ‘syndroom van Wolfram’ bevestigde.

MRI-onderzoek op 10-jarige leeftijd liet enige atrofie van de N. opticus zien. Daarnaast was er atrofie van het chiasma opticum zichtbaar. Ook ontbrak de normale, hoge signaalintensiteit in de achterste kwab van de hypofyse (figuur), wat eveneens bij het syndroom van Wolfram paste.

Onze patiënt is op het moment van schrijven 11 jaar oud. Er zijn nog geen tekenen van gehoorsverlies of diabetes insipidus. Vanwege een ontwikkelingsachterstand en zijn visusproblemen volgt hij speciaal onderwijs.

Beschouwing

Het wolframsyndroom is voor het eerst in 1938 beschreven door Wolfram en Wagener. Het acroniem ‘DIDMOAD’ (diabetes insipidus, diabetes mellitus, opticusatrofie en doofheid) beschrijft de meest kenmerkende afwijkingen die bij het syndroom worden gezien. Echter niet alle patiënten met dit syndroom ontwikkelen alle symptomen van het beschreven acroniem. Het is een autosomaal recessief overervende aandoening met een monogenetische vorm van diabetes mellitus. De prevalentie bedraagt 1 per 770.000 levend geborenen.2

Klinisch beeld en beloop

De mediane leeftijd waarop het wolfram-syndroom zich openbaart is 6 jaar. Het syndroom manifesteert zich in het eerste 10 levensjaren met juveniele, insulineafhankelijke diabetes mellitus die niet auto-immuun van aard is. Op de mediane leeftijd van 11 jaar ontstaat opticusatrofie. Deze uit zich door verminderd kleurenzien en verlies van scherpzien, en leidt tenslotte tot blindheid.2

Bij onze patiënten openbaarden de visusstoornissen zich in het 9e levensjaar. Vanaf dat moment dacht de kinder-endocrinoloog aan het wolfram-syndroom. Bij patiënt B werd dit met een mutatie-analyse bevestigd; bij patiënt A was dat op het moment dat de visus- en gehoorsstoornissen ontstonden (jaren 80 van de vorige eeuw) nog niet mogelijk.

Bij patiënten met het wolframsyndroom ontstaan in het tweede decennium diabetes insipidus en perceptieve slechthorendheid, zoals ook bij patiënt A. Het derde decennium kenmerkt zich door het ontstaan van aandoeningen van de urinewegen. In het vierde decennium ontstaan met name neurologische complicaties, zoals cerebellaire ataxie en myoclonus. Overige ziektekenmerken die kunnen optreden zijn: gastro-intestinale dysmotiliteit, obstipatie, chronische diarree, primaire gonadale atrofie en psychiatrische stoornissen. Een voorbeeld hiervan is de depressie, die patiënt A ontwikkelde. Als gevolg van atrofie in de hypothalamo-hypofyse regio kan een groeihormoondeficiëntie ontstaan.2

Patiënten met het wolframsyndroom overlijden op jonge leeftijd (mediaan 30 jaar). Diabetische complicaties, zoals retinopathie, nefropathie en perifere neuropathie, worden daarom zelden bij hen gezien. Opvallend bij deze patiënten is dat de diabetes vaak moeilijk instelbaar is.1 De mortaliteit is grotendeels het gevolg van ernstige infectieuze complicaties en centraal respiratoir falen ten gevolge van hersenstam-atrofie.1,4

Differentiaal diagnose

Bij de combinatie van diabetes mellitus en een visus- of gehoorsstoornis kan er, naast het wolframsyndroom, ook gedacht worden aan andere syndromen, zoals de ziekte van Friedreich, congenitale rubellasyndroom, thiaminegevoelig megaloblastisch anemiesyndroom (TRMA) of alströmsyndroom (tabel).2-4

Daarnaast kan er bij kinderen met een onderliggend lijden, zoals vroeggeboorte of aangezichtsafwijkingen, op latere leeftijd diabetes mellitus ontstaan. In dergelijke gevallen is de visusstoornis eerder aanwezig dan de diabetes. Ook kan diabetes aanleiding zijn tot andere visusstoornissen dan de bekende retinopathie, zoals bijvoorbeeld cataract. Echter opticus atrofie, diabetes en gehoorproblemen is een zeer zeldzame combinatie en heeft een kleine differentiaal diagnose, zoals beschreven in de tabel.

Pathofysiologie

Het syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het WFS1-gen, dat op de korte arm van chromosoom 4 is gelokaliseerd. Het WFS1-gen codeert voor het polypeptide wolframine, dat in het endoplasmatisch reticulum is gelokaliseerd. Het speelt een cruciale rol bij het opruimen van bètacellen door middel van apoptose.5-7 Het is onduidelijk welke rol mutaties in het WFS1-gen spelen in de ontstaanswijze van de neurodegeneratieve afwijkingen die het ziektebeeld karakteriseren.8

Diagnostiek

Het wolframsyndroom is sinds 1998 met behulp van mutatie-analyse te diagnosticeren. Daarnaast kan met behulp van MRI-onderzoek atrofie van de N. opticus en van de hypothalamus- en hypofyseregio worden gevisualiseerd, zoals bij patiënt B werd gedaan.

Behandeling en begeleiding

De diagnose ‘wolframsyndroom’ heeft grote invloed op de kwaliteit van leven. Momenteel is er geen behandeling voorhanden om het onderliggende neurodegeneratieve proces te stoppen. Vroegtijdige diagnose en zo nodig groeihormoonsuppletie zijn belangrijk voor de kwaliteit van leven bij deze patiënten.9 Daarnaast is vroegtijdige educatie van belang, voordat gezichts- en gehoorsverlies optreed.

Conclusie

Met deze 2 casussen illustreren wij dat artsen bij kinderen met diabetes mellitus en visusstoornissen, naast diabetische retinopathie, ook aan het wolfram-syndroom moeten denken. De belangrijkste kenmerken van het syndroom van Wolfram kunnen met het acroniem ‘DIDMOAD’ worden beschreven. Mutatie-analyse kan de diagnose bevestigen.

Leerpunten

• Het syndroom van Wolfram is een autosomaal recessief overervende aandoening die gekenmerkt wordt door diabetes insipidus, diabetes mellitus, opticusatrofie en doofheid (‘DIDMOAD’).

• De mediane leeftijd waarop de ziekte zich openbaart is 6 jaar. Patiënten overlijden jong: mediaan op 30-jarige leeftijd.

• De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het WFS1-gen, dat op de korte arm van chromosoom 4 is gelokaliseerd en dat voor het polypeptide wolframine codeert.

• De diagnose kan met mutatie-analyse gesteld worden. Daarnaast kan met behulp van MRI-onderzoek atrofie van de N. opticus en van de hypothalamus- en hypofyseregio vastgesteld worden.