Ontwikkelingen in de zorg voor patiënten met pancreascarcinoom

Patiënten die de diagnose ‘pancreascarcinoom’ krijgen, zijn in te delen in drie groepen.1 De eerste groep bestaat uit de circa 20% patiënten met een resectabel of ‘borderline’ resectabel pancreascarcinoom, bij wie de tumor beperkt is tot het pancreas, met geen tot minimale ingroei in het omliggende weefsel. Deze patiënten komen in aanmerking voor een in opzet curatieve resectie, in combinatie met chemotherapie en soms ook radiotherapie.

De tweede groep, ongeveer 30% van het totaal, heeft een lokaal gevorderd pancreascarcinoom (LAPC). Deze patiënten hebben geen uitzaaiingen op afstand maar door ingroei van de tumor in centrale mesenteriale bloedvaten is een radicale resectie niet mogelijk of zinvol. De behandeling voor deze patiënten bestaat uit in opzet palliatieve chemotherapie, waarna een klein deel van deze groep later alsnog in aanmerking komt voor een resectie of lokale therapie zoals radiotherapie (eventueel in studieverband). De grootste groep zijn de 50% patiënten met een gemetastaseerd pancreascarcinoom. In deze groep is palliatieve chemotherapie, als de conditie dit toelaat, de enige tumorgerichte behandeloptie.

Selectie van de juiste behandeling voor de individuele patiënt is van groot belang. Een patiënt kan in aanmerking komen voor chemotherapie, met of zonder operatie, maar soms kan ook worden afgezien van therapeutische behandeling. Bijvoorbeeld wanneer een patiënt een te slechte conditie heeft, of als er te uitgebreide ingroei in de mesenteriale vaten is.

Door middel van prehabilitatie kan de conditie vaak nog zinvol verbeterd worden, zodat de patiënt alsnog in aanmerking komt voor een resectie. Bij uitgebreide vaatbetrokkenheid kan gekozen worden voor chemotherapie, om een potentiële radicale resectie mogelijk te maken. Andere prognostische factoren die de overleving beïnvloeden zijn, naast radicaliteit van de operatie, de differentiatiegraad van de tumor, aanwezigheid van lymfekliermetastasen, en perioperatieve chemotherapie.

Dutch Pancreatic Cancer Group

Om betere overleving en kwaliteit van leven voor patiënten met pancreascarcinoom – en andere peri-ampullaire tumoren – mogelijk te maken, hebben alle 15 Nederlandse expertisecentra voor pancreascarcinoom zich verenigd in de Dutch Pancreatic Cancer Group (www.DPCG.nl).2 De DPCG faciliteert multidisciplinaire landelijke samenwerking. Dat maakt het mogelijk om grote, gerandomiseerde, multidisciplinaire trials snel en efficiënt uit te kunnen voeren en nieuwe, optimale behandelingen voor patiënten met pancreascarcinoom in Nederland te ontwikkelen en ook snel te implementeren. De belangrijkste ontwikkelingen die de afgelopen jaren hebben plaatsgevonden rond pancreaszorg in Nederland, kunnen worden ingedeeld in drie thema’s: betere palliatieve chemotherapie, verhoogd resectiepercentage met betere overleving door centralisatie en neoadjuvante therapie, en verbetering in de postoperatieve zorg. De ontwikkelingen zijn samengevat in tabel 1.

Tabel 1

Gunstige ontwikkelingen in de zorg voor patiënten met pancreascarcinoom

Betere palliatieve chemotherapie

Voorheen werden patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreascarcinoom alleen met palliatieve chemotherapie (gemcitabine) behandeld. Regelmatig werd van deze behandeling afgezien, vanwege het beperkte effect van gemcitabine op de overleving en kwaliteit van leven.

De introductie van FOLFRINOX (5-fluoro-uracil, folinezuur, irinotecan en oxaliplatine) en gemcitabine in combinatie met aan albumine gebonden paclitaxel (NAB-paclitaxel) als eerste stap in de chemotherapie (‘eerstelijns behandeling’), liet in internationale gerandomiseerde onderzoeken een overleving zien van mediaan 11 maanden (FOLFIRINOX) en 9 maanden (gemcitabine/NAB-paclitaxel); met gemcitabine als monotherapie bedroeg de mediane overleving 7 maanden.3,4 De nieuwe behandeling zorgde ook voor een significante verbetering in kwaliteit van leven van deze patiënten.5

In de Nederlandse richtlijn wordt momenteel geadviseerd patiënten met een goede conditie (WHO-performance status 0 of 1) met FOLFRINOX te behandelen, en met gemcitabine/NAB-paclitaxel bij een WHO-performance status van 2 of een leeftijd boven de 75 jaar. De internationale NAPOLI-1-studie liet zien dat als eerstelijnsbehandeling met chemotherapie gebaseerd op gemcitabine gefaald heeft, een tweedelijnsbehandeling met nanoliposomaal irinotecan met 5-fluoro-uracil en folinezuur overlevingswinst geeft.6 Ook dit is opgenomen in de landelijke richtlijn.

Kort na de introductie gingen deze behandelingen nog niet gepaard met een klinisch relevante verbetering in de overleving in de groep patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom in Nederland. De mediane overleving steeg van 3,0 maanden (2007-2011) naar 3,4 maanden (2012-2016).7 Dat deze stijging gering was, werd deels veroorzaakt door grote variatie tussen ziekenhuizen in de toepassing van chemotherapie; 61% van de patiënten kreeg helemaal geen chemotherapie, en een aanzienlijke groep (10%) kreeg nog monotherapie met gemcitabine.

Inmiddels is FOLFIRINOX de meest gebruikte eerstelijnschemotherapie in Nederland; met deze behandeling bedraagt de gemiddelde overleving 8 maanden.7 Ook patiënten die als eerstelijnsbehandeling de combinatie gemcitabine/NAB-paclitaxel kregen, hadden een betere overleving van gemiddeld 7 maanden. Gezien de beperkte overleving in deze groep, blijft adequate gezamenlijke besluitvorming noodzakelijk om de potentiële voordelen van chemotherapie af te wegen tegen de nadelen voor de individuele patiënt.8

Verhoogde kans op chirurgische resectie en betere overleving

Het aantal patiënten in Nederland dat een resectie ondergaat voor pancreascarcinoom is de afgelopen jaren toegenomen van 8% naar 17%.9 Vanuit een ander perspectief, bij patiënten zonder uitzaaiingen, steeg de kans op resectie van 40% (2009-2011) naar 48% (2015-2017).10 Tegelijkertijd steeg de 3-jaarsoverleving na resectie van 17% naar 25%.9 Deze verbetering kan onder andere worden toegeschreven aan de centralisatie van pancreaschirurgie, die begon in 2011.

Met ingang van dat jaar was de eis om minstens 20 pancreatoduodenectomieën volgens Whipple (Whipple-operaties) per centrum per jaar te verrichten. Deze volumenorm werd samen met andere kwaliteitseisen vanaf 2013 verplicht gesteld en vastgelegd in de normen van de Stichting Oncologische Samenwerking (SONCOS). Hierdoor is het aantal ziekenhuizen in Nederland waar pancreaschirurgie wordt verricht sinds 2009 meer dan gehalveerd, van 34 tot inmiddels 15 centra.10

Een andere belangrijke verandering is de opkomst van neoadjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie. Vanaf 2013 werden patiënten in Nederland in onderzoeksverband neoadjuvant behandeld met gemcitabine in combinatie met radiotherapie (de PREOPANC-trial).11 Na eventuele resectie volgde adjuvante behandeling met gemcitabine. Bij de patiënten die de neoadjuvante voorbehandeling kregen, verdrievoudigde de 5-jaarsoverleving van 7% naar 21%. Neoadjuvante therapie wordt in de nieuwe Nederlandse richtlijn de standaardbehandeling bij patiënten met een borderline resectabel pancreascarcinoom.

Momenteel wordt in de landelijke PREOPANC-2- en -3-trials onderzocht of neoadjuvante therapie met FOLFIRINOX beter is dan gemcitabine in combinatie met radiotherapie, en wordt perioperatief FOLFIRINOX vergeleken met uitsluitend adjuvante behandeling met FOLFIRINOX bij patiënten met een resectabel pancreascarcinoom. De PREOPANC-4 trial onderzoekt momenteel de resultaten bij patiënten met lokaal gevorderd pancreascarcinoom die na 4 maanden FOLFIRINOX alsnog een resectie ondergaan.

Verbetering van de operatieve zorg

Pancreasresecties gingen tot voor kort gepaard met een relatief hoge mortaliteit en morbiditeit.12 Dit verbeterde na de Nederlandse PORSCH-trial, uitgevoerd in 2018. Bij deze trial werd in alle Nederlandse pancreascentra een app met een algoritme geïmplementeerd om complicaties na pancreaschirurgie vroegtijdig op te kunnen sporen en efficiënt te behandelen.13 Toepassing van dit algoritme gaf een daling van de postoperatieve sterfte in de eerste 90 dagen van 5% naar 3%.

Om de tijd tot functioneel herstel te verkorten werd in Nederland ook minimaal invasieve pancreaschirurgie geïntroduceerd middels drie landelijke trainingsprogramma’s.14-17 De resultaten werden beoordeeld in de verplichte Dutch Pancreatic Cancer Audit-kwaliteitsregistratie.17 In vervolg hierop zijn meerdere gerandomiseerde trials begonnen, waarvan de Nederlandse LEOPARD-trial een voordeel van minimaal invasieve pancreasstaartresectie bevestigde.18

Dat minimaal invasieve pancreasstaartresectie ook oncologisch veilig is bij patiënten met resectabel pancreascarcinoom werd recent bevestigd in de Europese DIPLOMA-trial, gecoördineerd vanuit Nederland.19 Dit voordeel werd niet gezien voor laparoscopische pancreatoduodenectomie, waardoor die operatie in Nederland niet meer zo wordt verricht.20 Momenteel wordt de meerwaarde van robot-geassisteerde pancreatoduodenectomie in de gerandomiseerde DIPLOMA-2-trial onderzocht.

Toekomst

De afgelopen jaren is de zorg voor patiënten met pancreascarcinoom in Nederland verbeterd. De casus in tabel 2 illustreert dit. De overleving is echter nog steeds zeer beperkt, vooral bij patiënten met uitgezaaide ziekte, maar ook in de groep patiënten die in opzet curatief zijn behandeld. Om de kwaliteit van leven en overleving voor deze patiënten te verbeteren, blijft de Dutch Pancreatic Cancer Group projecten ontwikkelen om landelijk de zorg te verbeteren.

Tabel 2

Beleid bij een patiënt met borderline resectabel pancreascarcinoom, toen en nu

Om dit sneller en efficiënter te laten verlopen, is het Dutch Pancreatic Cancer Project (PACAP) opgezet.21 Deze landelijke studie combineert gegevens uit meerdere registraties, zoals de Nederlandse Kankerregistratie (NKR), Dutch Pancreatic Cancer Audit (DPCA), en patiëntgerapporteerde uitkomsten over kwaliteit van leven (PROM’s).2,21 Dit levert belangrijke inzichten op, bijvoorbeeld dat 61% van de patiënten met pancreascarcinoom helemaal geen tumorgerichte behandeling krijgt, maar alleen behandeling gericht op comfort.9

De keuze om wel of niet te behandelen wordt doorgaans gemaakt volgens het principe van gezamenlijke besluitvorming. Bij een tumor met een slechte prognose en een beperkte overlevingswinst van chemotherapie, kan een patiënt ervoor kiezen om geen tumorgerichte behandeling te ondergaan. Een deel van deze patiënten had mogelijk toch een zinvolle levensverlengende therapie kunnen krijgen. In welke mate dit het geval is, en op welke manier de perceptie van patiënten over chemotherapie en kwaliteit van leven een rol speelt, is een belangrijk onderwerp voor toekomstig DPCG-onderzoek. Verder heeft dit inzicht geleid tot de zoektocht naar nieuwe passende behandelingen voor deze groep. In de landelijke PANCOSAR-trial wordt nu gekeken naar het effect van palliatieve radiotherapie bij patiënten die geen chemotherapie of chirurgie kunnen of willen ontvangen, bijvoorbeeld vanwege hun conditie.22

Toekomstig onderzoek zal zich ook richten op doelgerichte behandeling, zoals immuuntherapie, wat al veelbelovende resultaten laat zien bij andere tumorsoorten. In de PREOPANC-5-trial wordt gekeken of de ‘triple’ combinatie van neoadjuvante immuuntherapie, FOLFIRINOX en radiotherapie leidt tot een betere overleving na resectie. Daarnaast zorgt de multidisciplinaire samenwerking binnen de DPCG ervoor dat wetenschappelijk onderzoek efficiënt kan verlopen en aansluitend ook meteen landelijk geïmplementeerd kan worden.