Nitrofurantoïne minder effectief bij patiënten met een verminderde nierfunctie*

Inleiding

In Nederland is nitrofurantoïne de behandeling van eerste keus voor acute ongecompliceerde cystitis, gevolgd door fosfomycine en trimethoprim.1 Verlengde regimes van nitrofurantoïne en trimethoprim waren voorheen de eerste en tweede keus als behandeling voor cystitis bij patiënten met een verhoogd risico op een gecompliceerd beloop. De risicofactoren daarvoor zijn: mannelijk geslacht, zwangerschap, diabetes mellitus, afwijkingen aan de nieren of urinewegen, neurologische blaasfunctiestoornissen en een verminderde weerstand.1

De effectiviteit van deze antibiotica bij cystitis hangt af van de antimicrobiële activiteit tegen de ziekteverwekker en de bereikte concentratie in de urine.2 Nitrofurantoïne, fosfomycine en trimethoprim zijn effectief tegen de meeste verwekkers. Ze worden renaal uitgescheiden en resulteren in relatief hoge concentraties in de urine, vergeleken met die in plasma.2-4 Lagere urineconcentraties worden gevonden bij patiënten met een verminderde nierfunctie.2-5 Eenduidige bewijzen dat dit vaker leidt tot therapiefalen, ontbreken vooralsnog.4,5

Het doel van deze studie was om het effect van de nierfunctie op het falen van de therapie te evalueren bij gebruik van nitrofurantoïne, fosfomycine of trimethoprim voor de behandeling van cystitis. Daarnaast vergeleken we de effectiviteit van deze middelen met elkaar bij patiënten met een niet-afwijkende dan wel een verminderde nierfunctie.

Methode

Gegevens over voorgeschreven antibiotica in de periode januari 2013-juni 2019 verkregen we retrospectief uit het Julius Huisartsennetwerk (JHN), waarin zich gegevens van 444.782 patiënten uit 78 huisartsenpraktijken in de provincie Utrecht bevinden.6 De database bevat naast antibioticavoorschriften voor de behandeling van cystitis informatie over patiëntkenmerken, comorbiditeit en comedicatie.

Diagnoses bij patiënten vanaf 12 jaar werden geclassificeerd als ‘ongecompliceerd’ of ‘gecompliceerd’ aan de hand van de duur van de behandeling volgens de NHG-standaard voor urineweginfecties. Voor ongecompliceerde cystitis adviseert de richtlijn 5 dagen nitrofurantoïne (NF5) – elke 12 uur 100 mg met verlengde afgifte (Furabid) of elke 6 uur 50 mg met normale afgifte (Furadantine) –, eenmalig fosfomycine 3000 mg (FT1) of 3 dagen elke 24 uur 300 mg trimethoprim (TMP3). Voor gecompliceerde cystitis adviseert de richtlijn 7 dagen nitrofurantoïne of trimethoprim in dezelfde dagelijkse dosering (NF7 en TMP7).1 Episodes die waren behandeld als een ongecompliceerde cystitis maar in aanwezigheid van risicofactoren voor een gecompliceerd beloop werden geëxcludeerd.

De nierfunctie was gebaseerd op de recentste eGFR-waarde, gemeten binnen 6 maanden vóór of na de prescriptiedatum en berekend met de ‘Chronic Kidney Disease Epidemiology’-formule. Als er geen recente eGFR-waarde bekend was, werd de episode verwijderd uit de analyse.

Uitkomstmaten

Therapiefalen definieerden we als een voorschrift van nitrofurantoïne, fosfomycine of trimethoprim binnen 28 dagen na het eerste antibioticavoorschrift, of van ciprofloxacine, cotrimoxazol of amoxicilline/clavulaanzuur in combinatie met een ICPC-code voor cystitis of pyelonefritis. De secundaire uitkomstmaat, pyelonefritis, werd gedefinieerd als een voorschrift van ciprofloxacine, cotrimoxazol of amoxicilline/clavulaanzuur met een ICPC-code voor pyelonefritis binnen 28 dagen na het eerste antibioticavoorschrift.

Statistische analyse

Om per episode voor de afzonderlijke behandelingsregimes het verband te bepalen tussen de nierfunctie als continue variabele (per 10 ml/min eGFR) en het risico op klinisch falen, werd een logistisch regressiemodel gebruikt. In de multivariabele analyse werd gecorrigeerd voor risicofactoren voor therapiefalen en voor de correlatie tussen herhaalde episodes bij één patiënt en binnen één huisartsenpraktijk. Gecorrigeerd werd voor de volgende confounders: leeftijd, prescriptiejaar, consultatie wegens een soa in het voorafgaande half jaar, dementie, andere cognitieve stoornissen dan dementie, gebruik van orale anticonceptie, depressie, sociaaleconomische status, aantal cystitis-episodes in het voorgaande jaar, de nitrofurantoïneformulering (normale of vertraagde afgifte), met effecten binnen de patiënt en de huisartsenpraktijk. Aanvullend werd bij gecompliceerde cystitis gecorrigeerd voor geslacht, zwangerschap, diabetes mellitus, urologische afwijkingen, gebruik van immunosuppressiva en transplantatie van solide organen.

Voor ongecompliceerde en gecompliceerde cystitis afzonderlijk werd hetzelfde multivariabele regressiemodel gebruikt om het effect van de verschillende antibioticaregimes op therapiefalen te vergelijken bij patiënten met een niet-afwijkende tot licht verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 60 ml/min) en bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie tot nierfalen (eGFR < 60 ml/min). Voor deze analyse werd alleen de eerste episode van iedere patiënt geïncludeerd.

Voor beide multivariabele analyses werden 2 sensitiviteitsanalyses uitgevoerd, (A) waarin patiënten met een onbekende nierfunctie geïncludeerd werden, gecategoriseerd als eGFR > 90 ml/min; en (B) waarin alleen de episodes geïncludeerd werden waarbij de nierfunctie gemeten was vóór of op de prescriptiedatum. In alle analyses werden p-waarden < 0,05 als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

In totaal hebben we 42.473 episodes bij 21.891 patiënten geïncludeerd, waarvan 31.014 (73%) episodes van ongecompliceerde cystitis en 11.459 (27%) episodes van gecompliceerde cystitis. De patiëntkenmerken staan beschreven in tabel 1.

Tabel 1

Patiëntkenmerken in een onderzoek naar behandeling voor cystitis

De aantallen betreffen geïncludeerde cystitis-episodes, onderverdeeld naar behandelregime

Effect van nierfunctie op therapiefalen

In de multivariabele analyse resulteerde elke nierfunctiedaling van 10 ml/min in een statistisch significante stijging van het risico op therapiefalen bij de behandeling met NF5 en NF7 met een oddsratio (OR) van respectievelijk 1,05 (95%-BI: 1,01-1,09) en 1,05 (95%-BI: 1,02-1,09). Bij de behandeling met FT1, TMP3 en TMP7 resulteerde een nierfunctiedaling daarentegen niet in een statistische significant effect op therapiefalen (OR: 0,96; 95%-BI: 0,92-1,01 voor FT1; OR: 0,98; 95%-BI: 0,89-1,08 voor TMP3; en OR: 1,02; 95%-BI: 0,93-1,14 voor TMP7). De resultaten van beide sensitiviteitsanalyses waren vergelijkbaar. Ook lijkt een afname van de nierfunctie te leiden tot een hogere incidentie van pyelonefritis bij patiënten die behandeld zijn met NF5, hoewel er grote onzekerheid bestaat over deze schatting. De volledige resultaten van de sensitiviteitsanalyses en de secundaire uitkomstmaat staan in ons oorspronkelijke artikel.7

Verschil tussen antibiotica in mate van therapiefalen

Therapiefalen trad op bij 16,3% (3578/21.891) van alle cystitis-episodes: 14,9% na gebruik van NF5, 20,0% na gebruik van FT1, 21,4% na gebruik van TMP3 en respectievelijk 18,1 en 19,7% na gebruik van NF7 en TMP7. Pyelonefritis door therapiefalen trad op bij 4,0% (886/21.891) van alle episodes.

Het risico op therapiefalen bij patiënten met ongecompliceerde cystitis en een eGFR < 60 ml/min is statistisch significant hoger na behandeling met NF5 dan met FT1 (tabel 2). Bij patiënten met een eGFR ≥ 60 ml/min trad er juist significant vaker therapiefalen op bij gebruik van FT1 of TMP3 dan bij NF5. Deze resultaten waren vergelijkbaar met die van de sensitiviteitsanalyses A en B, en van de analyse met pyelonefritis als uitkomstmaat.

Tabel 2

Vergelijking van therapiefalen bij verschillende behandelregimes voor cystitis

Weergegeven zijn de oddsratio’s voor therapiefalen na 28 dagen, met een onderverdeling naar nierfunctie van de patiënt

Beschouwing

De resultaten suggereren dat een verminderde nierfunctie verband houdt met een hoger risico op therapiefalen als patiënten met cystitis worden behandeld met nitrofurantoïne. Dit verband was niet aanwezig bij de behandeling met fosfomycine of trimethoprim. Zo resulteerde behandeling met eenmalig fosfomycine voor ongecompliceerde cystitis in minder therapiefalen dan een 5-daagse nitrofurantoïnekuur bij patiënten met een eGFR < 60 ml/min. Bij patiënten met ongecompliceerde cystitis en een eGFR ≥ 60 ml/min daarentegen bleek nitrofurantoïne minder therapiefalen te geven dan fosfomycine of trimethoprim, welk effect overeenkomt met een recente klinische trial.8

Op basis van het farmacokinetische profiel valt te verwachten dat de nierfunctie de werkzaamheid van nitrofurantoïne meer beïnvloed dan die van fosfomycine of trimethoprim. Alle drie de antibiotica worden weliswaar door glomerulaire filtratie in de nieren uitgescheiden, maar na toediening van de geregistreerde dosis bereiken trimethoprim en fosfomycine in de urine relatief hoge concentraties ten opzichte van nitrofurantoïne.3,5,9

Er is nog altijd geen sluitend bewijs voor de invloed van een verminderde nierfunctie op de effectiviteit van cystitisbehandeling, aangezien patiënten met een verminderde nierfunctie waren geëxcludeerd bij eerdere gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken.8,10,11 Een retrospectief cohortonderzoek suggereerde dat een verminderde nierfunctie (eGFR < 80 ml/min per 1,73 m2) geen verband hield met een verminderde effectiviteit van nitrofurantoïne of trimethoprim, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen groot waren.12 Een ander retrospectief cohortonderzoek naar de effectiviteit van nitrofurantoïne voor cystitis bij mannen resulteerde in een oddsratio voor therapiefalen van 1,13 (95%-BI: 1,04-1,23) voor elke 10 ml/min afname van de nierfunctie. Dit komt overeen met onze resultaten (OR: 1,05; 95%-BI: 1,01-1,09).13

Onderzochte populatie

De onderzochte populatie in deze studie is relatief oud, met aanzienlijke comorbiditeit, wat ook de reden was dat serumcreatinineconcentraties bekend waren. Het algehele percentage behandelingen dat klinisch faalde was hoog (16,3%), vergeleken met episodes van cystitis bij – over het algemeen jongere – patiënten met onbekende nierfunctie (11,0%). Wanneer deze patiënten met een onbekende nierfunctie werden meegenomen in de analyse als hebbende een normale nierfunctie (sensitiviteitsanalyse A), werden onze resultaten nauwelijks beïnvloed. We raden daarom niet aan om de nierfunctie routinematig te bepalen voor de behandeling van cystitis.

Beperkingen van het onderzoek

Onze studie heeft beperkingen. De belangrijkste zijn het gevolg van de retrospectieve verzameling van de gegevens. Hoewel de JHN-database betrouwbare kwantitatieve schattingen biedt van demografische gegevens, geneesmiddelvoorschriften (ATC-codes), symptomen (ICPC-codes) en laboratoriumwaarden, ontbreekt gedetailleerde informatie over dipstickresultaten, therapietrouw, microbiologische culturen en overwegingen in de klinische besluitvorming.6

Overigens is bekend dat Nederlandse huisartsen de aanwezigheid van cystitis meestal bevestigen met een dipstick alvorens antibiotica voor te schrijven. Dit vergroot de kans dat daadwerkelijke cystitis-episodes zijn geincludeeerd.14 De cijfers van therapiefalen zijn mogelijk onderschat, omdat er geen gegevens van ziekenhuizen en huisartsenposten beschikbaar zijn in de JHN-database.

‘Confounding by indication’ kan niet worden uitgesloten bij het vergelijken van de verschillende behandelregimes, aangezien nitrofurantoïne volgens de Nederlandse richtlijn de eerste keuze is voor de behandeling van cystitis, maar gecontra-indiceerd is bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min).1 Hoewel we in de vergelijking tussen antibiotische behandelingen per patiënt alleen de eerste cystitis-episode hebben geanalyseerd en hebben gecorrigeerd voor het aantal antibioticavoorschriften voor een urineweginfectie in het voorgaande jaar, is zogenoemde ‘residuele confounding’ mogelijk (dat wil zeggen: de confounding die overblijft als voor alle bekende verstorende factoren is gecorrigeerd). Naar verwachting is dit ten faveure van de effectiviteit van NF5 en NF7 als behandeling van eerste keuze.

Conclusie

Uit de niet-gecorrigeerde resultaten volgt dat 14 patiënten met ongecompliceerde cystitis en een eGFR < 60 ml/min moeten worden behandeld met fosfomycine in plaats van nitrofurantoïne om bij 1 van hen therapiefalen te voorkomen. Daar staat tegenover dat behandeling met fosfomycine in plaats van nitrofurantoïne bij patiënten met een eGFR ≥ 60 ml/min resulteert in 16 extra gevallen van therapiefalen. Deze bevindingen moeten in overweging worden genomen bij de klinische besluitvorming over de behandeling van cystitis.

Om deze resultaten te bevestigen zijn prospectieve studies nodig naar de behandeling van cystitis met deelname van patiënten met verminderde nierfunctie. Ook zijn studies nodig om bij deze patiëntengroep de farmacokinetische en farmacodynamische profielen van nitrofurantoïne, fosfomycine en trimethoprim voor de behandeling van cystitis te onderzoeken.