Valse hoop?

Nu de patiëntenstroom in heel Nederland op gang komt dringt zich de vraag op hoe we het COVID-19-virus (SARS-CoV-2) het best kunnen behandelen. Het is een virusinfectie, dus een behandeling met een antiviraal middel klinkt logisch. Maar veel patiënten maken gedurende de ziekte, na een aanvankelijk stabiele fase, opeens een acute verslechtering door die gekenmerkt wordt door activatie van het immuunsysteem. In deze fase lijkt een immunomodulatoire behandeling meer op zijn plaats. Voor beide stadia geldt echter dat de beste behandeling nog vastgesteld moet worden.

Voor de antivirale behandeling zijn op dit moment 3 geneesmiddelen beschikbaar: remdesivir, lopinavir/ritonavir en chloroquine. Van lopinavir/ritonavir vielen de resultaten in de eerst gepubliceerde gerandomiseerde studie tegen [Cao et al. New England Journal of Medicine]. Bij 199 patiënten met ernstige COVID-19 was op dag 28 de sterfte 19,2% in de lopinavir/ritonavirgroep en 25,0% in de groep die standaard behandeling kreeg. Deze risicoverlaging van 5,8% (95%-BI:-5,7-17,3) was weliswaar niet-statistisch significant, maar een klinisch relevant effect is hiermee niet uitgesloten. Studies met remdesivir zijn nog niet voltooid en worden nu ook in Europa opgezet. Een Franse studie over de behandeling van patiënten met chloroquine in combinatie met azitromycine trok wereldwijde aandacht [Gautret et al. International Journal of Antimicrobial Agents].

Die studie bevat gegevens van 36 patiënten met COVID-19: 26 patiënten werden behandeld met chloroquine en 16 patiënten dienden als controle. Gegevens van de controlepatiënten kwamen uit andere centra of het waren patiënten die in het studiecentrum geen informed consent verleend hadden. Van de 26 behandelde patiënten kregen er 6 vanaf de eerste dag ook azitromycine. De uitkomstmaat van de studie was aanwezigheid van SARS-CoV-2-RNA in de luchtwegen op dag 6 van de behandeling. En dan waren er nog 6 patiënten die chloroquine kregen, maar uit de analyse zijn gelaten omdat de follow-upduur minder dan 6 dagen bedroeg; 3 moesten naar de Intensive Care, 1 overleed, 1 verliet het ziekenhuis en de laatste stopte met de behandeling vanwege misselijkheid.

De informatie over de patiënten die in deze studie gevolgd werden is beperkt; de gemiddelde leeftijd was 45 jaar, 15 waren man, 6 waren asymptomatisch, 22 hadden een bovenste en 8 een onderste luchtweginfectie en er gingen gemiddeld 4 dagen voorbij tussen het begin van symptomen en de start van de studie.

De analyses zijn gebaseerd op een dagelijkse meting met PCR van het virus in de luchtwegen. Bij de controlepatiënten ontbraken de gegevens van 45% van deze metingen en bij de behandelde patiënten 4%. Vanaf dag 3, was het virus bij de behandelde patiënten minder vaak aanwezig en op dag 6 was het virus niet meer aantoonbaar bij 70% van de behandelde- en 12,5% van de niet-behandelde patiënten. Vervolgens werden de behandelde patiënten onderverdeeld in een groep die wel (n=6) of niet (n=20) gelijktijdige behandeling met azitromycine kreeg. Geen van de patiënten met azitromycine had nog detecteerbaar virus in de luchtwegen op dag 5 en 6. In de groep die monotherapie met chloroquine had gehad was op dag 6 het virus nog detecteerbaar bij 6 patiënten. Echter, de hoeveelheid virus op dag 1, uitgedrukt in een CT-waarde, was 22 of lager bij 4 van deze 6 patiënten, terwijl de laagste CT-waarde op dag1 van behandeling minimaal 23 was bij de patiënten die zowel hydroxychloroquine als azitromycine kregen. Een lage CT-waarde betekent een hoge ‘viral load’.

De Franse onderzoekers adviseren krachtig, op basis van deze studie, om alle patiënten met COVID-19 met hydroxychloroquine en azitromycine te behandelen. Een advies dat dezelfde dag nog door Donald Trump werd overgenomen.

Mij lijkt die conclusie op zijn zachtst gezegd voorbarig. Zo’n beetje alle regels van gedegen klinisch onderzoek lijken met voeten getreden. Kleine groepen, waarbij de voorafkans op spontane klaring van het virus niet gelijk verdeeld lijkt, patiënten met een verslechtering van het klinische beeld zijn uit de analyse gelaten en in 1 van de 2 groepen is het percentage ontbrekende waarden 10 keer zo groot. Daarnaast kunnen chloroquine en azitromycine beide de QT-tijd verlengen, wat ook in Nederlandse ziekenhuizen bij het merendeel van de patiënten die zij met deze middelen behandelen, inmiddels is waargenomen [J.-L. Murk et al. Ned. Tijdschr. Geneeskd.]. De werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen dient met meer gedegen klinisch onderzoek vastgesteld te worden, vindt ook iemand als Ioannidis [European Journal of Clinical Investigation]. De hoax rond deze publicatie zou weleens meer schade dan goeds voor patiënten kunnen betekenen.

Auteursinformatie:

UMC Utrecht, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en afd. Medische Microbiologie: prof.dr. M.J.M. Bonten, arts-microbioloog.

Contact: M.J.M. Bonten (mbonten@umcutrecht.nl)