artikel
De EMA heeft op 25 juni 2020 een voorwaardelijke marktautorisatie van 1 jaar aanbevolen voor remdesivir, als geneesmiddel voor opgenomen, zuurstofafhankelijke covid-19-patiënten. Hier zijn wel enkele voorwaarden aan verbonden: zo moeten er bijvoorbeeld voor het eind van het jaar meer onderzoeksresultaten worden aangeleverd.
Remdesivir, wat intraveneus moet worden toegediend, is een virusremmer: een virale RNA-afhankelijke RNA-polymerase-inhibitor, om precies te zijn. In eerste instantie was het medicijn ontwikkeld voor ebola, maar het is daar nooit voor geregistreerd omdat de onderzoeksresultaten tegenvielen. Wel is door dit eerdere onderzoek al veel bekend over de risico’s en de bijwerkingen.
Remdesivir was een van de eerste middelen die in de context van covid-19 werden onderzocht, maar de resultaten zijn nog niet erg omvangrijk. In de huidige publicaties worden ook veel verschillende eindpunten gebruikt, wat een vergelijking bemoeilijkt. De grootste RCT tot nu toe (N Engl J Med. 2020;382:2327-36), met ruim 1000 patiënten, toont een herstel van de patiënten in de remdisivirgroep na gemiddeld 11 dagen (95%-BI: 9-12), terwijl dat bij de controlegroep gemiddeld 15 dagen was (95%-BI: 13-19; verschilratio voor herstel: 1,32; 95%-BI: 1,12-1,55). De mortaliteit na 14 dagen was 7,1% met remdesivir en 11,9% met placebo (hazard ratio: 0,70; 95%-BI: 0,47-1,04).
Als de Europese Commissie het advies volgende week overneemt, is remdesivir het eerste geregistreerde medicijn tegen covid-19 in Europa. De Amerikaanse FDA ging de EMA al voor: in de VS is er op 1 mei al een ‘Emergency Use Authorization’ voor covid-19 toegekend. In Nederland was het middel al wel beschikbaar in een ‘compassionate use’-programma: wat inhoudt dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen een veelbelovend geneesmiddel al in de pre-registratiefase kan toelaten.
Ondanks alle onzekerheden, is het wel duidelijk dat remdesivir geen wondermiddel is. Maar bij gebrek aan beter – en in afwachting van de onderzoeksresultaten van dexamethason? – lijkt remdesivir helemaal niet zo’n slechte optie.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Remdesivir: onbeduidende en klinisch irrelevante resultaten.
In het referaat in de rubriek Nieuws lezen we op 17 juli dat remdesivir het eerste medicijn is dat een handelsvergunning kreeg tegen Covid-19 in de EU en dat het '... helemaal niet zo'n slechte optie is...'. Wij maken bezwaar tegen deze conclusie omdat het onderzoek1 waarop de registratie is gebaseerd belangrijke methodologische tekortkomingen vertoont en die niet in het referaat worden benoemd.
De International Society of Drug Bulletins betoogde eerder op basis van voorlopige onderzoeksgegevens over het onderzoek met remdesivir dat, hoewel de subjectieve uitkomstmaat 'tijd tot herstel' statistisch significant was ten gunste van remdesivir (gemiddeld 4 dagen verschil), deze uitkomst geen klinische relevantie heeft.2 Bovendien was er geen statistisch significant verschil in sterfte en zijn de bijwerkingen onvoldoende bekend.
Het onderzoek werd voortijdig stopgezet vanwege de positieve resultaten. Het is aangetoond dat gerandomiseerde onderzoeken die voortijdig worden stopgezet als gevolg van positieve resultaten het effect met gemiddeld 29% overschatten in vergelijking met onderzoeken van dezelfde interventies die niet voortijdig worden stopgezet.3
De mortaliteitsgegevens in het remdesivir-onderzoek waren voorlopig, na slechts 14 dagen. We wachten nog steeds op sterftecijfers na 28 dagen die de fabrikant moet leveren aan het Europees Geneesmiddelenbureau. De onderzoekers gingen door met een fishingexpeditie in de hoop subgroepen te vinden die een positief effect op sterfte zouden kunnen hebben. In een niet-geprotocolleerde subgroep vonden ze een effect dat echter evenzeer op toeval kan berusten. Het Institute for Scientific Freedom heeft hier eerder verslag van gedaan.4.
Het onderzoek werd opgezet als een dubbelblind onderzoek, maar de blindering werd kort na de aanvang van het onderzoek verbroken. En het primaire eindpunt werd gewijzigd, van mortaliteit naar ‘tijd tot herstel’, wat een zeer subjectieve is die gemakkelijk kan worden beïnvloed door onderzoekersbias. Dat risico is nog reëler omdat sommige onderzoekers belangenconflicten hebben met de fabrikant van remdesivir, Gilead. We weten dat dit bedrijf exorbitante winst maakt op sofosbuvir (Sovaldi). Een kuur in Nederland kost ongeveer € 80.000, terwijl de productiekosten ongeveer € 150 bedragen.
Wij stellen dan ook vast dat het onderzoek waarop de voorlopige registratie van remdesivir is gebaseerd ernstige methodologische tekortkomingen vertoont die de conclusie logenstraft dat het helemaal niet zo'n slechte optie is. Het zou beter zijn geweest om de normale registratieprocedure te volgen die ook meer details over de bijwerkingen zou kunnen geven. Bovendien zijn er andere onderzoeken, bijvoorbeeld een in China die er niet in is geslaagd om een effect te vinden, zelfs niet op de virale belasting.5.
Dick Bijl, oud-huisarts-epidemioloog, president International Society of Drug Bulletins, lid adviesraad Institute for Scientific Freedom
Peter C. Gøtzsche, professor, directeur Institute for Scientific Freedom
1. Beigel JH, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 - Preliminary report. N Engl J Med 20 mei 2020. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2007764.
2. https://www.isdbweb.org/covid/english/update-remdesivir-as-a-potential-therapy-against-covid-19.
3. Bassler D, et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA 2010;303:1180-7.
4. Gøtzsche PC. Remdesivir against coronavirus, hope or hype? 2020 June 1. https://www.scientificfreedom.dk/wp-content/uploads/2020/06/G%C3%B8tzsche-Remdesivir-against-coronavirus-hope-or-hype.pdf.
5. Wang Y, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395:1569-78.