artikel
Terwijl het aantal infecties met SARS-CoV-2 daalt noemt minister-president Rutte een derde golf onvermijdelijk vanwege de opmars van de Britse variant, oftewel variant B.1.1.7. Maar weten we wel zeker dat B.1.1.7 30-50% besmettelijker is dan de andere, inmiddels bekende varianten van SARS-CoV-2? Sommige wetenschappers twijfelen hieraan.1
De R-waarde
De factoren die verspreiding van het virus bepalen zijn het risico dat een infectieuze persoon bij een contact de ander besmet, de duur van de besmettelijke periode en het risico op een contact met iemand die gevoelig is voor de infectie. Het reproductiegetal – de R-waarde – is de gebruikelijke manier om besmettelijkheid van het virus te kwantificeren. Wanneer de gehele bevolking gevoelig is voor infectie en er niks wordt ondernomen om verspreiding te voorkomen, spreken we van het basisreproductiegetal R0. Om de verspreiding van het virus terug te dringen moet een R0 van > 1 langdurig worden teruggebracht naar een waarde < 1. Deze verlaagde R-waarde noemen we het effectieve reproductiegetal Re. De beste manier om de besmettelijkheid van 2 virusvarianten te vergelijken is door per variant afzonderlijke Re-waardes te meten.
Re-waardes worden berekend op basis van longitudinale incidentiecijfers. Omdat dergelijke incidentiecijfers aan verschillende vormen van ‘bias’ onderhevig kunnen zijn is de interpretatie ervan is nog niet zo eenvoudig.
Verspreiding van B.1.1.7 in het Verenigd Koninkrijk
B.1.1.7 heeft in het Verenigd Konikrijk ongemerkt zijn intrede gedaan. Op basis van welke observaties werd geconcludeerd dat B.1.1.7 besmettelijker is dan de andere varianten? De aanleiding was een onverklaarde toename van het aantal infecties in Zuidwest-Engeland (regio Kent).2-4 Nader onderzoek liet zien dat de snelle toename van het aantal infecties werd veroorzaakt door wat nu B.1.1.7 heet. Een dergelijke regionale toename van het aantal infecties kan het gevolg zijn van een aantal ‘supersreading events’ onder jongeren, een zogenoemd founder effect.
Toevalligerwijs was B.1.1.7 makkelijk te herkennen. Bij PCR-onderzoek was een van de virale genen waarop in het Verenigd Koninkrijk vaak wordt getest, niet aantoonbaar. Patiënten waren positief voor 2 genen, maar consequent negatief voor het zogenoemde S-gen; dit heet sindsdien het ‘S-gene drop-out’-fenomeen. Omdat de virusvariant herkenbaar was konden epidemiologische gegevens – zonder voorkennis of verwachtingen – retrospectief en prospectief in kaart worden gebracht. Deze gegevens lieten zien dat de toename van het aantal infecties, zoals in Kent was opgetreden, vervolgens in nagenoeg alle andere Britse regio’s plaatsvond. Een regionaal founder effect kon de waargenomen toename van het aantal infecties dus niet meer verklaren. Op basis van dezelfde gegevens werd in verschillende studies geschat dat de virusvariant 30-50% besmettelijker is dan de andere varianten van SARS-CoV-2. Ook binnen huishoudens verspreidde B.1.1.7 zich 30-50% sneller dan andere varianten.
Detectie van B.1.1.7
B.1.1.7 wordt op dezelfde manier gedetecteerd als de andere varianten. De aanwezigheid van SARS-CoV-2 wordt vastgesteld met een PCR- of een antigeen-test. Vervolgens wordt met een voor B.1.1.7 specifieke PCR-test of ‘sequencing’ van het virus bepaald om welke variant het gaat. Een infectie met B.1.1.7 verloopt niet anders dan een infectie een andere variant. Het is daarom niet aannemelijk dat een patiënten zich vaker laten testen wanneer zij geïnfecteerd zijn met B.1.1.7 dan met een andere variant. In theorie zou B.1.1.7, vergeleken met andere varianten, tot meer ziekenhuisopnames kunnen leiden waardoor de variant vaker gedetecteerd kan worden. Toch wordt bij slechts een klein deel van de patiënten een infectie met SARS-CoV-2 vastgesteld op het moment dat zij in het ziekenhuis worden opgenomen. De geobserveerde toename van het aantal infecties met B.1.1.7 lijkt daarom niet door detectiebias te worden veroorzaakt.
Alternatieve verklaringen
Een verschil in besmettelijkheid kan ook nog onterecht verondersteld worden als er een verschil is in het aantal mensen dat nog gevoelig is voor infectie met een van de varianten. Aanvankelijk leek het alsof kinderen gevoeliger waren voor B.1.1.7 dan voor de andere varianten. Daardoor zou het aantal mensen dat voor deze variant gevoelig is – zelfs met een gelijke besmettelijkheid – groter zijn, met als gevolg dat er meer transmissie plaats kan vinden en de Re-waarde dus hoger is. Maar inmiddels hebben veel studies, met name uit het Verenigd Koninkrijk, aangetoond dat kinderen niet vaker met B.1.1.7 dan met een andere variant worden besmet. De toename in besmettelijkheid geldt voor alle leeftijdsgroepen in gelijke mate.
Ook zouden er meer mensen gevoelig zijn voor infectie met B.1.1.7 dan met andere varianten wanneer een deel van de bevolking inmiddels immuun is voor de oude varianten, bijvoorbeeld door opgebouwde immuniteit als gevolg van een doorgemaakte infectie of vaccinatie. Daarvan is nu nog geen sprake.
Wanneer preventieve maatregelen wel zouden werken voor de oude varianten maar niet voor B.1.1.7 kan de Re-waarde voor B.1.1.7 hoger zijn zonder dat deze variant daadwerkelijk besmettelijker is. Omdat er geen aanwijzingen zijn dat B.1.1.7 zich anders verspreidt dan andere varianten, is er ook geen reden om aan te nemen dat de maatregelen om transmissie te voorkomen wezenlijk anders werken bij de verschillende varianten. Omdat de B.1.1.7 daadwerkelijk besmettelijker is dan andere varianten moeten dezelfde preventieve maatregelen beter worden nageleefd om hetzelfde effect te krijgen.
Viruspopulaties veranderen continu. Nieuwe varianten worden dominant en vervolgens weer verdrongen. Dat geldt ook voor SARS-CoV-2. Wanneer een bepaalde variant dominant wordt, heeft deze variant een overlevingsvoordeel ten opzicht van de andere varianten. Maar dat betekent niet dat ook het fenotype verandert. Sterker nog, moleculair epidemiologische verschuivingen gaan meestal niet gepaard met epidemiologisch waarneembare veranderingen, zoals een toename van de Re-waarde.
Verspreiding van B.1.1.7 in Nederland
In andere Europese landen is de opkomst van B.1.1.7 prospectief gevolgd en in bijna alle landen is een zelfde toename van het aantal infecties waargenomen als in het Verenigd Koninkrijk. In Nederland was op 14 januari de Re-waarde voor B.1.1.7 1,25 en voor de andere varianten 0,85, wat er op neerkomt dat B.1.1.7 40% besmettelijker is. In Lansingerland verspreidde het virus zich sneller binnen gezinnen waarin iemand met B.1.1.7 was geïnfecteerd dan in de gezinnen waar een andere variant was geïntroduceerd. Soortgelijke observaties zijn gedaan in België, Frankrijk, Ierland en Denemarken.
De Re-waarde is geen absoluut gegeven, maar het resultaat van de viruseigenschappen, sociaal gedrag, de ingestelde maatregelen en de mate waarin die maatregelen worden nageleefd. Ook de oude variant verspreidt zich weer exponentieel wanneer we de maatregelen en de mate waarin we er ons aan houden te veel versoepelen. SARS-CoV-2 had aan het begin van de eerste golf een R-waarde – een soort R0 – van ongeveer 2,5, maar is door alle maatregelen, en wellicht ook enige groepsimmuniteit, gedaald naar 0,85 of inmiddels mogelijk een nog lagere waarde.
Dat de Re-waarde voor B.1.1.7 op 14 januari 1,25 was betekent niet dat een derde golf onvermijdelijk is. Effectieve maatregelen kunnen ook deze waarde Re-waarde nog verlagen, zoals in het Verenigd Koninkrijk en Ierland gebeurt, en zoals waarschijnlijk ook in Lansingerland is gebeurd. Het is zelfs waarschijnlijk dat door de onlangs aangescherpte maatregelen in Nederland de huidige Re-waarde voor B.1.1.7 inmiddels verder is verlaagd, waardoor de exponentiele groei van de variant gestopt is. Daarmee zou het doel van de ingestelde maatregelen zijn behaald.
Conclusie
Er is dus geen reden om nog te twijfelen aan de verhoogde besmettelijkheid van B.1.1.7 ten opzichte van de andere varianten van SARS-CoV-2 die in Nederland circuleerden. Het verhoogde risico om bij een contact besmet te raken heeft natuurlijk een biologische oorzaak, zoals dat het virus zich beter aanhecht bijvoorbeeld. Het feit dat deze oorzaak nog niet is opgehelderd, is voor het vaststellen van de verhoogde besmettelijkheid niet relevant.
Literatuur
Bollen T. Virologen: nog geen sluitend bewijs voor grotere besmettelijkheid Britse covid variant. Follow the money. 2 feb 2021.
NERVTAG/SPI-M Extraordinary meetingon SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (variant B.1.1.7). New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group; 2020
Walker AS, Vihta K-D, Gethings O, et al. Increased infections, but not viral burden, with a new SARS-CoV-2 variant. medRxiv 2021.01.13.21249721. doi:10.1101/2021.01.13.21249721.
Investigation of novel SARS-CoV-2 variant. London: Public Health England; 2020.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
B.1.1.7 niet bewezen besmettelijker dan andere varianten
Prof. Bonten stelt dat er geen reden is om nog te twijfelen aan de hoge besmettelijkheid van B.1.1.7 in vergelijking met andere SARS-CoV-2 varianten. Wij denken dat dit onterecht is:
Vroeg in een pandemie, als vele geïnfecteerde mensen elk miljarden virusdeeltjes produceren, verloopt natuurlijke selectie van de meest besmettelijke variant razendsnel. De kans dat een jaar later plotseling een nóg veel besmettelijker variant ontstaat is vrijwel nihil. Toen het relatief hoge aantal mutaties van B.1.1.7 werd ontdekt was er terecht zorg dat deze besmettelijker kon zijn dan eerdere varianten en mogelijk ontstaan was als gevolg van populatie-immuniteit. Die zorg werd versterkt door berichten dat B.1.1.7 patiënten een hogere virusload zouden hebben en meer contacten zouden besmetten. Echter, B.1.1.7 circuleerde destijds vooral onder jongeren in Engeland en matching van patiëntengroepen was lastig. Al snel bleek dat B.1.1.7 geen hogere load opleverde en goed werd herkend door antistoffen tegen het originele virus.
In Europa zijn achtereenvolgens tenminste 6 varianten dominant geworden zonder aantoonbaar hogere besmettelijkheid. Aan dergelijke verschuivingen in populaties is de besmettelijkheid van virussen niet af te lezen. Een nieuwe variant kan snel dominant worden door verhoogde besmettelijkheid, maar een neutrale variant kan ook gewoon meeliften (“genetic drift”) op een besmettingsgolf zoals die rond Kerstmis in Europa. In veel landen blijft de toename van B.1.1.7 ver achter op wat verwacht mag worden van een voordeel van 30-50%. Verhoogde besmettelijkheid kan slechts blijken uit gedegen epidemiologisch (veld)onderzoek en/of gedetailleerd virologisch onderzoek.
B.1.1.7 heeft een 20-tal mutaties maar verhoogde besmettelijkheid kan daar niet uit worden afgeleid. Van een substitutie in spike (positie 501) is bekend dat deze de aanhechting aan de ACE2 receptor kan verbeteren, waaraan Prof. Bonten refereert. Maar voor een andere substitutie in spike (positie 614) die tot sterkere binding aan ACE2 leidt en bovendien een concurrentievoordeel bleek te hebben in celkweek en in proefdieren, was geen bewijs voor positieve selectie, ondanks snelle wereldwijde verspreiding. Verbeterde receptor-binding is dus geen garantie voor verhoogde besmettelijkheid. Omdat B.1.1.7 een volledig ORF8 eiwit mist is misschien zelfs eerder verzwakking te verwachten.
Prof. Bonten refereert aan snellere B.1.1.7 verspreiding in epidemiologisch onderzoek in huishoudens in Lansingerland. Voor zover wij kunnen nagaan is die niet statistisch significant. In Lansingerland nam de prevalentie van B.1.1.7 de laatste maanden juist sneller af dan die van andere varianten: in december betrof 25% van de Covid-positieve testen daar nog B.1.1.7 en in de periode daarna nog maar 11%. Dit is niet in lijn met een sterk verhoogde besmettelijkheid. Dat B.1.1.7 in Lansingerland vaker verspreid zou worden door kinderen dan andere varianten is gebaseerd op een studie van kleine omvang. Van de 9 kinderen met B.1.1.7 bleken er 5 (56%) mogelijk de bron te zijn voor anderen in het huishouden, terwijl dat voor andere varianten bij 4 van de 5 kinderen (80%) het geval was.
Wij delen de mening dus niet dat B.1.1.7 bewezen besmettelijker is dan andere varianten. Gelukkig voldoen onze huidige maatregelen om een reeks luchtwegvirussen in toom te houden, zelfs virussen die besmettelijker zijn dan SARS-CoV-2. Zolang de huidige maatregelen goed worden nageleefd is B.1.1.7 geen extra punt van zorg. Dat ligt helaas anders voor varianten die efficiënt aan populatie-immuniteit ontsnappen.
Ron Fouchier & Eric Snijder
reactie auteur
Ik dank collega’s Fouchier en Snijders voor hun reactie.
We zijn het eens dat “verhoogde besmettelijkheid slechts kan blijken uit gedegen epidemiologisch (veld)onderzoek en/of gedetailleerd virologisch onderzoek.” Mijn punt is dat experimenteel epidemiologisch onderzoek niet mogelijk en onwenselijk is, maar dat een betrouwbare vaststelling van R-waardes voor variant en non-variant bewijzend is voor een verschil in besmettelijkheid (als die waardes verschillen).
Wat is dan betrouwbaar? In mijn betoog bespreek ik de mogelijkheden die er zijn op bias in het vaststellen van de R-waardes, en concludeer dat de grootte van het verschil en de consistentie in bevindingen in – inmiddels – bijna alle landen, afdoende bewijs leveren voor een daadwerkelijk verschil.
De genoemde bevinding in Langsingerland toont consistentie met bevindingen in andere landen, maar is op zichzelf onvoldoende om te concluderen dat B.1.1.7 besmettelijker is. Verder tonen de bevindingen aldaar dat ook de B.1.1.7 variant gecontroleerd kan worden.
We delen de zorg voor varianten die efficiënt aan populatie-immuniteit ontsnappen.
Marc Bonten, arts-microbioloog