Nieuwe wetgeving geneesmiddelenbewaking in de praktijk

Op het moment dat een handelsvergunning voor een geneesmiddel wordt afgegeven, is de kennis over de werkzaamheid en de risico’s niet compleet. Het preregistratieonderzoek wordt immers uitgevoerd onder ideale omstandigheden in een homogene, geselecteerde patiëntenpopulatie om een nauwkeurige schatting van het geneesmiddeleffect mogelijk te maken.1 Bovendien hebben registratiestudies een beperkte duur en omvang, wat de kans op het vinden van minder frequente bijwerkingen of bijwerkingen die later optreden beperkt.2 De registratieautoriteiten doen daarom aan geneesmiddelenbewaking. Het doel is het identificeren van risico’s en het bewaken respectievelijk verbeteren van de balans tussen werkzaamheid en risico’s van een geneesmiddel na registratie. In dit artikel bespreken we de belangrijkste wijzigingen in de Europese wetgeving over geneesmiddelenbewaking.

Oprichting PRAC

In 2012 is wetgeving van kracht geworden die de registratieautoriteiten als de European Medicines Agency (EMA) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) meer instrumenten geven om ook in de postregistratiefase op te treden.3 Het gaat om verplichtingen die aan de fabrikant kunnen worden opgelegd en maatregelen die de communicatie van de fabrikant met de behandelaar, apotheker en patiënt bevorderen. De bijsluiter bevat nu instructies over hoe bijwerkingen van geneesmiddelen gemeld kunnen worden: via de arts of apotheker, of door de patiënt zelf aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl). Artsen en apothekers waren al verplicht vermoedelijke ernstige bijwerkingen te melden.

Nieuwe geneesmiddelen hebben in de eerste 5 jaar een omgekeerde zwarte driehoek op de bijsluiter als signaal dat het geneesmiddel intensief in de praktijk gevolgd wordt. De database met Nederlandse bijwerkingen – ook als gevolg van medicatiefouten, verkeerd gebruik en misbruik – wordt beheerd door Lareb en de Europese database door de EMA. Het overzicht van alle gemelde mogelijke bijwerkingen wordt maandelijks geactualiseerd en is publiekelijk toegankelijk op de EMA-website (www.adrreports.eu).

Een belangrijk gevolg van de nieuwe wetgeving is de oprichting van het risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) binnen de EMA. Dit comité is speciaal belast met het beoordelen van veiligheidsproblemen na registratie en bestaat uit deskundigen van elke lidstaat, aangevuld met 6 leden benoemd door de Europese Commissie en met vertegenwoordigers van patiënten en beroepsgroepen. De lidstaten kunnen niet meer op eigen houtje handelen: ze dienen het probleem te verwijzen naar de PRAC zodat een Europees gedragen besluit mogelijk wordt. Het markantste voorbeeld is de recente doorverwijzing van de Diane-35-pil door Frankrijk vanwege een aantal fatale casussen van trombo-embolie in dit land.

In de tabel staat een aantal voorbeelden van geneesmiddelen die zijn behandeld door de PRAC. Het comité kan van de fabrikant eisen om alle relevante gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel ter beschikking te stellen, maar kan ook eigen onderzoek initiëren. Indien nodig kan een expertgroep bijeen worden geroepen of een openbare hoorzitting worden gehouden. Na bestudering van alle gegevens en weging van de balans werkzaamheid-veiligheid wordt een bindend advies geformuleerd. Dit advies kan een aanscherping van de bijsluitertekst zijn. Ook kan het comité adviseren de handelsvergunning te schorsen in afwachting van nader onderzoek of om deze te herroepen.

Zowel op de website van de EMA (www.ema.europa.eu) als die van het CBG (www.cbg-meb.nl) wordt regelmatig gerapporteerd over de status van actuele veiligheidsproblemen. Het CBG heeft daarnaast een e-mailservice waarop zorgverleners zich kunnen abonneren om op de hoogte te worden gehouden van de recentste informatie over risico’s van geneesmiddelen.4,5

Risicomanagementplan De PRAC beoordeelt ook het risicomanagementplan (‘Risk management plan’) van nieuwe geneesmiddelen, waarin onder andere wordt aangegeven welke maatregelen nodig zijn om de balans werkzaamheid-veiligheid optimaal te houden. In een dergelijk plan kan bijvoorbeeld worden vastgelegd dat de fabrikant patiënten informeert met specifiek voorlichtingsmateriaal. In bijzondere situaties kan een patiëntenregister worden bijgehouden of een zwangerschapspreventieprogramma worden gestart. Ook kan een fabrikant verplicht worden een postautorisatieveiligheidsstudie (‘post-authorisation safety study’) of een postautorisatiestudie naar de werkzaamheid (‘post-authorisation efficacy study’) te verrichten. Het risicomanagementplan is een dynamisch document dat gedurende de gehele levenscyclus van het geneesmiddel wordt bijgesteld als nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven.6

Zwarte doos

Het registratieproces was tot circa 2000 voor de buitenwereld een zwarte doos zonder dat inzicht werd verschaft in de redenen van een besluit. Ook de farmaceutische industrie bracht niet altijd alle informatie in het publieke domein. Door een aantal incidenten, zoals het suïciderisico bij gebruik van bepaalde antidepressiva,7 en het cardiovasculaire risico bij rofecoxibgebruik,8 ontstond grote druk op zowel de industrie als de registratieautoriteiten om transparanter te worden.

De eerste stappen hierin werden gezet met het publiceren van de ‘European public assessment reports’ (EPAR’s) voor ieder geneesmiddel door de EMA. In deze rapporten worden de belangrijkste resultaten van de onderzoeken samengevat en staan de afwegingen die zijn gemaakt in de besluitvorming. Mede onder invloed van de Cochrane Collaboration worden door de EMA stappen gezet om de volledige studies beschikbaar te stellen op grond waarvan een beslissing is genomen.9,10 De beoordelingen van de PRAC zijn al openbaar.

Conclusie

Recente Europese wetgeving geeft registratieautoriteiten meer instrumenten om het toezicht te verbeteren op geneesmiddelen na toelating op de markt. Bijsluiters van recent goedgekeurde geneesmiddelen bevatten een omgekeerde zwarte driehoek als een signaal van een betere monitoring en een duidelijke instructie hoe mogelijke bijwerkingen te melden. Databases van bijwerkingen zijn toegankelijk voor het publiek. De belangrijkste verandering is de oprichting van het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. Dit comité beoordeelt de veiligheid van geneesmiddelen in de lidstaten van de Europese Unie, en kan adviseren de bijsluiter aan te scherpen, of de handelsvergunning te schorsen of te herroepen. Dit comité is ook betrokken bij de beoordeling van postautorisatiestudies naar de werkzaamheid en veiligheid van geneesmiddelen.