Nieuwe orale anticonceptiepil met estetrol

Helaas geeft dit commentaar blijk van enige vooringenomenheid en gebrek aan kennis over de ontwikkeling van nieuwe hormonale orale anticonceptiva.

Punt 1: de betrouwbaarheid van nieuwe OCs is standaard gebaseerd op de Pearl Index (het aantal zwangerschappen bij gebruik door 100 vrouwen gedurende één jaar) en niet op vergelijkend onderzoek.

Punt 2: de fase 3 studies met de estetrol (E4) pil zijn meer dan voldoende voor een beoordeling van het bloedingspatroon en laten zien dat deze vergelijkbaar zijn met bestaande pillen met ethinylestradiol (EE).

Punt 3: het is gezien de lage incidentie onmogelijk om in het kader van een qua grootte uitvoerbaar fase 3 onderzoek uitspraken te doen over het trombose risico van nieuwe hormonale anticonceptiva. Wel is duidelijk dat E4 significant minder effect heeft op de leverfunctie en op hemostase parameters in de lever en is op grond daarvan de verwachting gerechtvaardigd, dat de E4 pil een lager trombose risico zal blijken te hebben bij langdurig gebruik door grote groepen vrouwen. In dit opzicht heeft E4 dus grote voordelen boven het standaard synthetische oestrogeen EE in de meeste pillen, dat aanzienlijke effecten heeft op leverfunctie en bloedstolling, en verantwoordelijk is voor het verhoogde trombose risico van EE pillen. Vergeleken met oestradiol (E2), dat ook gebruikt wordt in anticonceptiepillen, heeft E4 een orale biobeschikbaarheid van 80 % versus slechts 5% voor E2. Estetrol heeft dus deze en andere evidente voordelen boven EE en E2.

Punt 4: het op deze wijze afserveren van nieuwe, zeer zorgvuldig geteste OCs, is zeer demotiverend voor de ontwikkeling van nieuwe hormonale anticonceptiva.

In de periode 1987 tot 2000 heb ik gedurende 14 jaar de Women’s Health (WH) R&D bij Organon geleid met op anticonceptie gebied o.a. de ontwikkeling van de contraceptieve vaginale ring (Nuvaring), de etonogestrel implant (Implanon) en het eerst ovulatie remmende progestageen (Cerazette).

In 2001 heb ik Pantarhei Bioscience opgericht en zijn wij begonnen met de ontwikkeling van het foetale oestrogeen E4 voor hormonale anticonceptie (HC) en hormoon replacement therapie (HRT). In 2015 heeft Pantarhei de E4 WH portfolio verkocht aan het Belgische bedrijf Mithra Pharmaceuticals, waar de fase 3 ontwikkeling van E4 voor HC en HRT is verricht. In 2021, dus 20 jaar na de start van de ontwikkeling van E4 is de E4 pil goedgekeurd in Europa, de USA en Canada.

In plaats van deze van weinig kennis van de ontwikkeling van hormonale anticonceptiva getuigende kritiek, zouden wij ook trots kunnen zijn op het feit dat in Nederland de basis is gelegd voor de klinische toepassing van dit nieuwe oestrogeen, dat in de toekomst een belangrijke rol zal gaan spelen bij toepassingen voor WH en bij de behandeling van borst en prostaatkanker, waarmee Pantarhei zich nu bezig houdt.

En, by the way, Pantarhei heeft geen enkel financieel belang bij de verkoop van de E4 pil door Mithra en Gedeon Richter.

Dank voor uw reactie betreffende het Ge-Bu artikel ‘Nieuwe orale anticonceptiepil met estetrol’ (https://www.ge-bu.nl/artikel/nieuwe-orale-anticonceptiepil-met-estetrol).

U reageert ten aanzien van het NTvG; in het NTvG staat echter slechts een samenvatting met een verwijzing naar het volledige artikel. Mogelijk heeft u het artikel met een onderbouwing van het gestelde niet gezien?

Ik vrees dat het overkoepelende verschil van mening te vinden is in het verschil tussen registratie en wetenschap. Ge-Bu houdt vast aan de Evidence Based Medicine, een methodologie die evolueert sinds de beweging begon. Regelmatig publiceert Ge-Bu hierover. Het is de belangrijkste wetenschappelijke maatstaf bij het beoordelen van een balans tussen werking en bijwerkingen. Wij worden daarbij ondersteund door een professioneel netwerk met wetenschappelijk opgeleide mensen en deskundigen op diverse gebieden. Wij gaan, zoals u kunt teruglezen op onze website, wat betreft de inhoud van onze artikelen niet over een nacht ijs.

U noemt 4 punten. Ik zal  er punt voor punt op reageren.

Punt 1

Het adagium ‘doing more good than harm’ is voor elke dokter de basis van zijn werk. Ik heb aan dat principe gedurende enige decennia kunnen werken, onder meer binnen de Cochrane Collaboration. “Whether you are a clinician, patient or carer, researcher, or policy-maker, [Cochrane] evidence provides a powerful tool to enhance your healthcare knowledge and decision-making.”  De dokter adviseert zijn patiënt op basis van gegevens, onder andere die over een balans tussen werking en bijwerking(en) van onder andere diagnostiek en interventie. Om die balans te maken zijn gegevens gebaseerd op wetenschap nodig. Een vergelijking tussen de ene interventie en een andere (placebo of de gouden standaard) is daarbij essentieel. Zo ook als er een nieuwe anticonceptiepil op de markt komt. De gouden standaard bevat 30 microg ethinyloestradiol /150 microg levonorgestrel.

In ons artikel hebben we gewezen op de ‘uitkomstmaten betrouwbaarheid anticonceptiemethoden’. In het artikel wijzen ook op problemen met de Pearl-Index die interpretatie van betrouwbaarheid lastig maken.

Punt 2

Selectie in wetenschappelijk onderzoek dient zoveel als mogelijk vermeden te worden. Het gerandomiseerd onderzoek is het beste wat er is, maar kan soms niet worden uitgevoerd, bijvoorbeeld vanwege het geringe voorkomen van een te onderzoeken bijwerking. Dat is hier niet het geval. Ongeveer 20% van vrouwen die combinatiepillen gebruiken hebben last van onregelmatig vaginaal bloedverlies, voornamelijk de eerste maanden. Onregelmatig vaginaal bloedverlies is een van de belangrijkste redenen om met de combinatiepil te stoppen.

De studies moeten niet alleen adequate methodologie toepassen, maar ook klinisch relevant zijn. Een van die onderdelen is de controlegroep. Het is dan ook niet meer dan billijk om de standaard combinatiepil daarvoor te nemen: 30 microg ethinyloestradiol /150 microg levonorgestrel.

Punt 3

We zijn uitvoerig ingegaan op de geboden informatie betreffende tromboserisico: “Onderzoek naar het tromboserisico gebaseerd op harde uitkomstmaten ontbreekt vooralsnog. Op basis van surrogaatparameters (laboratoriumparameters D-dimeer- en SHBG-spiegels en op APC-resistentie) lijkt de combinatie estetrol/drospirenon in het voordeel te zijn ten opzichte van de combinatie ethinylestradiol met levonorgestrel. Het is onduidelijk in hoeverre de verschillen ook gepaard gaan met een feitelijk verschil in tromboserisico. Daarom is er voorlopig geen aanleiding om de voorkeur te geven aan de combinatiepil met estetrol boven de combinatiepillen waarmee meer ervaring is opgedaan.” Wat dan nodig is, is onafhankelijk uitgevoerd postmarketing gecontroleerd onderzoek.

Punt 4

Klinisch relevante en methodologisch adequaat uitgevoerde studies die mensen, patiënt of niet, kunnen informeren met een positieve balans tussen werking en bijwerking(en) motiveert niet alleen Ge-Bu maar zeker ook voorschrijvers en patiënten.

Voor meer informatie verwijs ik u graag naar het volledige artikel op onze website.

Frans M. Helmerhorst

Hoofdredacteur Ge-Bu