Samenvatting
- Het genomisch werkingsmechanisme van glucocorticoïden (GC’s) kan grofweg worden opgesplitst in transrepressie, vooral leidend tot anti-inflammatoire werking, en transactivatie, vooral leidend tot metabool-endocriene bijwerkingen.
- Selectieve glucocorticoïdreceptoragonisten (SEGRA’s) veroorzaken selectief transrepressie, waardoor de beoogde anti-inflammatoire werking van GC’s ontstaat met minder bijwerkingen.
- Stikstofoxide(NO)-afgevende geneesmiddelen hebben synergistische werking; bij nitrosteroïd is NO gekoppeld aan GC, waardoor een synergistisch anti-inflammatoir effect optreedt.
- Doelgerichte geneesmiddelbehandeling (‘drug targeting’) kan met GC’s bereikt worden door ze in te bouwen in polyethyleenglycol(PEG-)liposomen, zodat op de plaats van ontsteking zeer hoge concentraties van GC’s bereikt worden.
- Goed opgezet onderzoek is nodig om de plaats te bepalen van SEGRA’s, nitrosteroïden en liposomale GC’s in de klinische praktijk.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:476-80
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Den Haag, maart 2006,
Interessante ontwikkelingen op het gebied van de behandeling met glucocorticoïden worden belicht door de reumatologen Huisman et al. (2006:476-80). Zoals zij zelf al opmerken, zijn de perspectieven die nieuwe analoge glucocorticoïden bieden waarschijnlijk ook van belang voor patiënten met longziekten, andere inwendige ziekten en maag-darm-leverziekten. Daarbij telt niet alleen de kans op bijwerkingen bij de individuele patiënt, maar het gezondheidsbelang in het algemeen, aangezien het zeer prevalente ziektebeelden, ja zelfs volksziekten betreft. Morbiditeit ten gevolge van bijwerkingen, een actueel onderwerp, zou bij toepassing van de genoemde nieuwe middelen kunnen worden teruggedrongen.
Hun artikel is temeer interessant daar Huisman et al. ook inzicht geven in het werkingsmechanisme van glucocorticoïden. Hoewel deze middelen al een halve eeuw op grote schaal worden toegepast en als een diep ingrijpende therapie worden beschouwd, is van het mechanisme nog maar relatief weinig bekend. Dat staat in schril contrast met bijvoorbeeld de hiv-remmers, middelen voor een ‘jonge’ ziekte, waarvan de actie op moleculair-biologisch niveau tamelijk goed bekend is, ook als het om de bijwerkingen gaat. Huisman et al. zetten uiteen dat glucocorticoïden een ontstekingsmodulerend effect hebben, dat via een ‘genomische’ werking, ‘transrepressie’, tot stand komt via binding aan DNA in de celkern. Hierop wordt de aflezing van mRNA geremd, hetgeen leidt tot een afgenomen productie van pro-inflammatoire cytokinen. De bijwerkingen van glucocorticoïden zouden vooral door ‘transactivatie’ tot stand komen, onder andere het effect op de koolhydraatstofwisseling. Hierbij wordt de aflezing van mRNA juist gestimuleerd, waardoor endocriene eiwitten worden gevormd.
Eén van de belangrijkste bijwerkingen van glucocorticoïden is hyperglykemie die bestaande diabetes mellitus kan ontregelen en zelfs nieuwe diabetes kan luxeren. Deze hyperglykemie maakt dikwijls een klinische interventie noodzakelijk, zoals de instelling op insulinetherapie. De suggestie van de auteurs dat deze bijwerking voorkómen zou kunnen worden door omzeiling of uitschakeling van het ‘transactivatieproces’ lijkt echter voorbarig. Immers, het effect van glucocorticoïden op de koolhydraatstofwisseling is complex.
Voor een deel kan hyperglykemie of insulineresistentie worden toegeschreven aan een transactivatieproces, met name gluconeogenese in de lever.1 De afhankelijkheid van de aflezing van DNA en de daaropvolgende eiwitsynthese verklaart de traagheid waarmee gluconeogenese op gang komt (6-8 uur), waardoor glucocorticoïden een ondergeschikte rol spelen als contraregulerend hormoon in geval van hypoglykemie.2 Behoudens op de gluconeogenese hebben glucocorticoïden echter ook invloed op de (resterende) insulinesecretie, op de migratie van glucosetransporteur IV naar de celmembraan en de activiteit van proteïnekinase C (PKC).3 4 Deze waaier van effecten treedt snel op, kan zich op verschillende manieren in diverse weefsels (lever-, spier- en vetweefsel) manifesteren en vormt ook een verklaring voor insulineresistentie. Overigens kunnen steroïden de insulinegevoeligheid ook verhogen door stimulering van PKC.5 Het betreft hier directe effecten, waarbij het (cortico)steroïd bijvoorbeeld wordt gebonden aan een enzym, hetgeen ook de snelheid van het effect verklaart. Een verandering in de insulinegevoeligheid hoeft dus niet altijd via een genomisch mechanisme tot stand te komen. De diversiteit van de effecten, die waarschijnlijk kunnen verschillen tussen patiënten en kunnen worden beïnvloed door het onderliggende ziekteproces, kan ook het grillige en moeilijk voorspelbare effect van glucocorticoïden op de glucosehuishouding bij de individuele patiënt verklaren.
Juist vanwege de ernstige bijwerkingen van glucocorticoïden zijn nieuwe geneesmiddelen met een selectieve werking dringend gewenst. Glucocorticoïdreceptoragonisten en nitrosteroïden zouden die rol goed kunnen spelen, maar het optimisme mag niet alleen gebaseerd zijn op het genomische werkingsmechanisme van glucocorticoïden. De vraag is hoe deze middelen zich manifesteren in het klinische onderzoek en in hoeverre dit onderzoek een rol kan spelen bij de nadere verduidelijking van het werkingsmechanisme van glucocorticoïden op de koolhydraatstofwisseling. De auteurs verdienen waardering voor de brede presentatie van deze perspectieven.
Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, Rhee J, et al. Control of hepatic gluconeogenesis through the transcriptional coactivator PGC-1. Nature. 2001;413:131-8.
Cryer PE, Binder C, Bolli GB, Cherrington AD, Gale EA, Gerich JE, et al. Hypoglycemia in IDDM. Diabetes. 1989;38:1193-9.
Zawalich WS, Tesz GJ, Yamazaki H, Zawalich KC, Philbrick W. Dexamethasone suppresses phospholipase C activation and insulin secretion from isolated rat islets. Metabolism. 2006;55:35-42.
Wang M. The role of glucocorticoid action in the pathophysiology of the metabolic syndrome. Nutr Metab (Lond). 2005;2:3.
Ishizuka T, Kajita K, Miura A, Ishizawa M, Kanoh Y, Itaya S, et al. DHEA improves glucose uptake via activations of protein kinase C and phosphatidylinositol 3-kinase. Am J Physiol. 1999;276:E196-204.
(Geen onderwerp)
Rotterdam, april 2006,
Wij danken collega Spijker voor zijn nuttige aanvullingen over de diverse invloeden van glucocorticoïden op het glucosemetabolisme. Inderdaad is het soms moeilijk op theoretische gronden de werking van een nieuw medicijn te voorspellen, vooral als er multipele werkingsmechanismen zijn. Soms is zelfs de richting van het effect niet te voorspellen. Een voorbeeld hiervan vormen de anti-tumornecrosisfactormiddelen. Op hypothetische gronden leken er argumenten aanwezig om ze als therapie uit te proberen bij multiple sclerose en bij hartfalen; het effect was echter negatief en genoemde twee aandoeningen zijn nu zelfs contra-indicaties voor het geven van deze middelen. Ook in de huidige tijd, waarin wij veel over (micro)biologische processen weten, blijft voor nieuwe medicatie gelden: ‘the proof of the pudding is in the eating’.