Nieuwe en oude bloedglucoseverlagende middelen

Diabetes mellitus type 2 wordt gediagnosticeerd op basis van hyperglykemie, maar veel patiënten hebben ook overgewicht, hypertensie en dyslipidemie. Bijkomende aandoeningen en sterfte worden bij patiënten met diabetes mellitus type 2 meestal veroorzaakt door macro- en microvasculair vaatlijden. Het risico op macrovasculaire aandoeningen is veel groter dan dat op microvasculaire complicaties: voor een 50-60-jarige diabetespatiënt is het 5-jaarsrisico op (sterfte door) een myocardinfarct of een beroerte 5-15 keer groter dan dat op nierfalen of blindheid.1,2 Het risico op macrovasculaire aandoeningen moet dus een belangrijke rol spelen bij de behandelkeuze. In de decennia vóór 2007 was er brede consensus over de verlaging van de bloedglucosewaarde als doel van de behandeling van diabetes mellitus type 2 om complicaties te voorkomen. Daarna bleek dat de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 veel ingewikkelder is.

Vóór 2007: bloedglucoseregulatie

Uit observationeel onderzoek was al lang bekend dat hyperglykemie samenhangt met het risico op macro- en microvasculaire complicaties.3 Er werd ook aangenomen dat het verlagen van de bloedglucosewaarde helpt om complicaties te voorkomen.

Na 1998 werd het nut van bloedglucoseverlaging als bewezen beschouwd door de resultaten van de UKPDS-trial, waaraan een grote groep patiënten bij wie recentelijk diabetes mellitus was vastgesteld deelnam.1 Jarenlange strenge bloedglucoseregulatie (door behandeling met sulfonylureumderivaten, insuline, of beide) leidde tot een lager aantal microvasculaire – en waarschijnlijk ook macrovasculaire – complicaties dan een minder stringente behandeling. Het risico op een myocardinfarct was zo’n 16% lager, en het risico op retino- en nefropathie was 25% lager.1 Deze bevindingen kwamen overeen met die van de DCCT-trial, gehouden onder patiënten met diabetes mellitus type 1.4 Ook in het NTvG werd toen geconcludeerd dat ‘het behalen van zo normaal mogelijke bloedglucosespiegels’ centraal staat in de behandeling van diabetes.5

Om deze zo normaal mogelijke bloedglucosewaarde te bereiken, adviseerden opeenvolgende NHG-standaarden een stappenplan voor de medicamenteuze behandeling van diabetes, beginnend met metformine en een sulfonylureumderivaat, eventueel gevolgd door insuline. In 2006 werd pioglitazon, een PPAR-γ-agonist die de bloedglucosewaarde verlaagt door de insulinegevoeligheid te verbeteren, aan het stappenplan toegevoegd.6 Kort voor de publicatie van het stappenplan waren de resultaten van de PROactive-trial gepubliceerd, waarin het effect van pioglitazon vergeleken werd met dat van placebo.7 Pioglitazon had weliswaar een gunstiger effect op de belangrijkste secundaire uitkomstmaat (een gecombineerde uitkomstmaat bestaande uit sterfte door alle oorzaken, niet-fataal hartinfarct en beroerte) dan placebo, maar niet op de primaire uitkomstmaat (een bredere gecombineerde uitkomstmaat).7 Dit was voldoende om pioglitazon op te nemen in het stappenplan als alternatief voor een sulfonylureumderivaat.6

Na 2007: harde uitkomstmaten

In 2007 en 2008 werden diverse artikelen gepubliceerd waarin het nut van bloedglucoseverlaging ter discussie werd gesteld. De discussie begon met een meta-analyse waaruit bleek dat behandeling met rosiglitazon, net als pioglitazon een PPAR-γ-agonist, gerelateerd was aan een statistisch significante toename van het aantal myocardinfarcten en een mogelijk verhoogd risico op sterfte door cardiovasculaire oorzaken.8 De voorschrijvers van rosiglitazon werd verweten dat zij zich mogelijk te veel richtten op ‘ééndimensionale’ verlaging van de bloedglucosewaarde.9 Het vertrouwen in de verlaging van de bloedglucosewaarde als behandeldoel wankelde, rosiglitazon en pioglitazon werden steeds minder voorgeschreven en pioglitazon verdween uit het stappenplan.10

In 2008 werden de resultaten van 3 grote gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd.11-13 In de VADT-, ACCORD-, en ADVANCE-trial werd bij patiënten met langer bestaande diabetes het effect van intensieve bloedglucoseregulatie op cardiovasculaire uitkomstmaten vergeleken met dat van de conventionele behandeling. De destijds gebruikte middelen verlaagden wel de bloedglucosewaarde, maar geen van de onderzoeken liet een gunstig cardiovasculair effect zien. In de ACCORD-trial leidde de intensieve behandeling zelfs tot een hogere mortaliteit (hazardratio: 1,22).12 Intensieve bloedglucoseregulatie had weinig tot geen effect op relevante microvasculaire complicaties, zoals verslechtering van de nierfunctie, blindheid en retinopathie, maar mogelijk was de follow-upperiode van deze onderzoeken niet lang genoeg.

Op basis van de resultaten van deze trials werd geconcludeerd dat verlaging van de bloedglucosewaarde zich niet automatisch vertaalt in betere patiëntuitkomsten. Sindsdien is de HbA_1c-streefwaarde niet meer voor alle patiënten gelijk, maar wordt deze beïnvloed door de leeftijd van de patiënt, de diabetesduur en intensiteit van de behandeling.10 Daarnaast vroegen regelgevende autoriteiten bij nieuwe bloedglucoseverlagende middelen om cardiovasculaire veiligheidsstudies.

Nieuwe bloedglucoseverlagende middelen

Sinds 2007 zijn er 3 nieuwe groepen bloedglucoseverlagende middelen op de markt gekomen: DPP-4-remmers, GLP-1-agonisten en SGLT-2-remmers. Wat weten we over de effecten van deze middelen op harde uitkomstmaten? En hoe verhouden deze nieuwe middelen zich tot de oude bloedglucoseverlagende middelen?

In dit artikel baseren wij ons op de in 2018 verschenen NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’,14 het consensusrapport van de American Diabetes Association (ADA) en de European Association for the Study of Diabetes (EASD) uit 2018,15 en de richtlijn die de European Society of Cardiology (ESC) recentelijk heeft opgesteld in samenwerking met de EASD.16 Ter aanvulling zochten wij in PubMed naar relevante literatuur met de volgende zoektermen: ‘DPP-4 inhibitor’, ‘GLP-1 agonist’, ‘SGLT-2 inhibitor’, ‘diabetes’, ‘cardiovascular risk’, ‘trial’, ‘complications’, ‘systematic review’ en ‘meta-analysis’. Uitgebreide informatie over de werking en de bijwerkingen van de verschillende middelen is opgenomen in de tabel. Deze tabel is een ingekorte en aangepaste versie van de tabel die is opgenomen in de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ uit 2018.14

Tabel

Kenmerken van nieuwe en oude bloedglucoseverlagende middelen

DPP-4-remmers

DPP-4-remmers vertragen de afbraak van het darmhormoon GLP-1. Doordat GLP-1 de insulineafgifte alleen stimuleert bij een hoge bloedglucosewaarde, is het risico op hypoglykemie laag. Het effect van DPP-4-remmers op het lichaamsgewicht is gering. Uit een aantal grote gerandomiseerde onderzoeken onder diabetespatiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten blijkt dat behandeling met een DPP-4-remmer wel de bloedglucosewaarde verlaagt, maar dat ze niet leidt tot een verlaging van het risico op nierfalen of tot een verbetering van cardiovasculaire uitkomstmaten.17,18 Behandeling met sommige DPP-4-remmers is mogelijk gerelateerd aan een verhoogd risico op hartfalen.17 Gunstige effecten van DPP-4-remmers op relevante microvasculaire uitkomstmaten zijn niet aangetoond.

GLP-1-agonisten

GLP-1-agonisten zijn eiwitten die subcutaan worden toegediend en die een groter effect op de insulineafgifte hebben dan DPP-4-remmers. Het risico op hypoglykemie is echter nog steeds relatief laag door de glucoseafhankelijke werking. Het gebruik van GLP-1-agonisten is gerelateerd aan een gewichtsverlies van enkele kilogrammen.

Uit een meta-analyse van grote cardiovasculaire studies naar de effecten van GLP-1-agonisten (follow-upduur: 1,6-3,8 jaar) blijkt dat de behandeling met een GLP-1-agonist bij patiënten met diabetes én hart- en vaatziekten resulteert in een 14% lager risico op cardiovasculaire aandoeningen, vergeleken met placebo.19 Dit vertaalt zich in een ‘number needed to treat’ (NNT) van gemiddeld ongeveer 65. Bij patiënten zonder hart- en vaatziekten werd geen verschil in risico aangetoond.19 In een later onderzoek met een follow-upduur van 8 jaar werd bij patiënten met en zonder hart- en vaatziekten een vergelijkbaar gunstig effect gevonden van de behandeling met de GLP-1-agonist dulaglutide.20 GLP-1-agonisten verlagen het risico op progressie van macroalbuminurie, maar een gunstig effect van deze middelen op de nierfunctie, nierfalen of aan nierziekten gerelateerde sterfte is niet aangetoond.19 Er is evenmin een gunstig effect op retinopathie aangetoond. Het gebruik van de GLP-1-agonist semaglutide verhoogt zelfs het risico op retinopathie.21

SGLT-2-remmers

Het bloedglucoseverlagende effect van SGLT-2-remmers neemt sterk af bij lagere bloedglucosewaarden, waardoor het risico op hypoglykemie laag is.22 Het gebruik van SGLT-2-remmers is gerelateerd aan een gewichtsverlies van enkele kilogrammen.22

Uit een meta-analyse van grote cardiovasculaire studies naar de effecten van SGLT-2-remmers (follow-upduur: 2,4-4,2 jaar) blijkt dat de behandeling met een SGLT-2-remmer bij patiënten met diabetes én hart- en vaatziekten resulteert in een 14% lager risico op cardiovasculaire aandoeningen, vergeleken met placebo.19,23 Dit vertaalt zich in een NNT van gemiddeld ongeveer 62. Bij patiënten zonder hart- en vaatziekten werd geen verschil in risico aangetoond.19,23 SGLT-2-remmers hadden een gunstig effect op de nierfunctie, nierfalen en aan nierziekten gerelateerde sterfte,19,23 zowel bij patiënten met hart- en vaatziekten als patiënten zonder hart- en vaatziekten.23 Er is geen gunstig effect op retinopathie aangetoond.

Uit dezelfde meta-analyse blijkt ook dat de behandeling met een SGLT-2-remmer bij diabetespatiënten resulteert in een 31% lager risico op een aan hartfalen gerelateerde ziekenhuisopname.19 Recentelijk werd ook bij patiënten met hartfalen zonder diabetes aangetoond dat de behandeling met een SGLT-2-remmer een gunstig effect heeft op de mortaliteit, morbiditeit en symptomen van hartfalen.24

Oude bloedglucoseverlagende middelen

Er is veel meer ervaring in de klinische praktijk met het gebruik van oude bloedglucoseverlagende middelen, zoals metformine, sulfonylureumderivaten en insuline. Behandelstrategieën die gebaseerd zijn op deze oude middelen laten zien dat strikte bloedglucoseregulatie wisselende effecten heeft op harde vasculaire uitkomstmaten. Wat zijn de belangrijkste resultaten van gerandomiseerde onderzoeken naar oude bloedglucoseverlagende middelen?

Metformine

Metformine is al zo’n 60 jaar beschikbaar. Het gebruik van metformine heeft geen effect op het lichaamsgewicht en geeft een laag risico op hypoglykemie. In een deelonderzoek van de UKPDS-trial hadden obese patiënten met diabetes mellitus type 2 die behandeld werden met metformine een 32% lager risico op een aan diabetes gerelateerde (voornamelijk vasculaire) uitkomstmaat, vergeleken met een conventionele behandeling die voornamelijk bestond uit dieetaanpassingen.25 Het effect van metformine op afzonderlijke microvasculaire uitkomstmaten was niet statistisch significant. De UKPDS-trial is begonnen in 1977 en heeft een unieke follow-upduur van 10 jaar.25 In het deelonderzoek werden slechts 342 patiënten behandeld met metformine. Het onderzoek was niet geblindeerd en cardiovasculair risicomanagement op het gebied van cholesterolverlaging (met statines) en bloeddrukregulatie (met ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten) was destijds nog ongebruikelijk. Daardoor was het cardiovasculaire risico van de deelnemers aan de UKPDS-trial even hoog als dat van de deelnemers aan de recente gerandomiseerde onderzoeken. Vanwege de langdurige praktijkervaring met metformine staat dit middel als stap 1 vermeld in het NHG-stappenplan.14

Sulfonylureumderivaten

De belangrijkste bijwerkingen van sulfonylureumderivaten zijn hypoglykemie en gewichtstoename. Uit een Deens observationeel onderzoek blijkt dat monotherapie met de meeste sulfonylureumderivaten, waaronder glimepiride, gepaard gaat met een verhoogde mortaliteit en een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen, vergeleken met metformine.26 Voor het in de NHG-standaard geadviseerde gliclazide waren de resultaten echter niet statistisch significant.

Hoewel sulfonylureumderivaten veelvuldig worden voorgeschreven aan patiënten met diabetes mellitus type 2, ontbraken tot voor kort gerandomiseerde studies naar de cardiovasculaire veiligheid van deze middelen. Recentelijk werd het effect van de DPP-4-remmer linagliptine vergeleken met dat van glimepiride onder een grote groep patiënten met diabetes mellitus type 2 en een verhoogd cardiovasculair risico.27 Na een follow-upduur van ruim 6 jaar was er geen verschil in het risico op cardiovasculaire aandoeningen tussen de 2 groepen. Ook werd er geen gunstig effect op microvasculaire complicaties aangetoond.27 In de groep die behandeld werd met glimepiride trad vaker een hypoglykemie op dan in de met linagliptine behandelde groep.27

Omdat uit eerder onderzoek al bekend was dat de behandeling met linagliptine een evenzo hoog risico geeft op cardiovasculaire aandoeningen als placebo,18 suggereren de resultaten dat de behandeling met glimepiride op cardiovasculair gebied veilig is. Het is niet aannemelijk dat glimepride een gunstig effect heeft op cardiovasculaire aandoeningen. Het is de vraag of de resultaten van de onderzoeken naar het effect van glimepiride geëxtrapoleerd kunnen worden naar andere sulfonylureumderivaten, zoals gliclazide.

Insuline

De belangrijkste bijwerkingen van insuline zijn hypoglykemie en gewichtstoename. Er zijn soms meerdere injecties per dag nodig en de bloedglucosewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd. Mede hierdoor gaat insulinegebruik gepaard met een duidelijke vermindering van de kwaliteit van leven. Er is maar één gerandomiseerd onderzoek naar de langetermijneffecten van insuline op cardiovasculaire aandoeningen. In de ORIGIN-trial onder meer dan 12.500 deelnemers gaf de behandeling met insuline glargine in combinatie met orale middelen na een mediane follow-upduur van circa 6 jaar een duidelijke verbetering van de bloedglucosewaarden, vergeleken met standaardzorg, maar er was geen verschil in het risico op cardiovasculaire aandoeningen tussen de 2 groepen.28 Ook het risico op microvasculaire complicaties verschilde niet tussen de groepen.28

Beschouwing

In de huidige internationale richtlijnen staan GLP-1-agonisten en SGLT-2-remmers hoog in de stappenplannen voor de medicamenteuze behandeling van diabetespatiënten met (een sterk verhoogd risico op) hart- en vaatziekten. Door de aangetoonde cardiovasculaire voordelen bij deze patiënten concurreren deze nieuwe bloedglucoseverlagende middelen sterk met oude middelen als insuline en sulfonylureumderivaten, ondanks de beperkte praktijkervaring.

Bij de patiënte uit de casus heeft een GLP-1-agonist of een SGLT-2-remmer vanuit het cardiovasculaire oogpunt een belangrijk voordeel ten opzichte van andere middelen. Bij patiënten met hartfalen en nierproblemen hebben SGLT-2-remmers mogelijk additionele voordelen. Of GLP-1-agonisten of SGLT-2-remmers bij specifieke risicogroepen de voorkeur verdienen boven metformine is nog onduidelijk. In de ESC/EASD-richtlijn worden deze middelen beschouwd als de eerste behandelstap (dus vóór metformine),16 terwijl ze in het ADA/EASD-consensusrapport nog worden gezien als de tweede behandelstap (dus na metformine).15

Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van de GLP-1-agonist semaglutide door patiënten met retinopathie en bij het gebruik van SGLT-2-remmers door patiënten met een hoog risico op amputaties. Ook is het van belang om alert te zijn op een (euglykemische) ketoacidose bij patiënten die een SGLT-2-remmer gebruiken. De huidige GLP-1-agonisten moeten subcutaan geïnjecteerd worden, wat veel patiënten als een nadeel ervaren. Daarom is het interessant om de resultaten af te wachten van een groot onderzoek naar de cardiovasculaire effecten van een orale GLP-1-agonist. Een ander belangrijk aspect is dat SGLT-2-remmers en GLP-1-agonisten tientallen keren duurder zijn dan metformine en gliclazide.

Veel diabetespatiënten hebben geen cardiovasculaire voorgeschiedenis. Bij deze patiënten is van geen enkel bloedglucoseverlagend middel voldoende aangetoond dat het een gunstig effect heeft op cardiovasculaire complicaties. Daarom is voor deze patiënten een aanpassing van het huidige beleid niet nodig. Voor patiënten met hypoglykemieën of een gewichtstoename hebben de nieuwe bloedglucoseverlagende middelen wellicht voordelen ten opzichte van de oude middelen. Praktijkervaring en toekomstig onderzoek naar de effecten van de nieuwe bloedglucoseverlagende middelen onder patiënten met hart- en vaatziekten kunnen helpen om de plaats van deze middelen te bepalen bij de behandeling van patiënten met een laag cardiovasculair risico.

Conclusie

De resultaten van de grote gerandomiseerde onderzoeken naar de effecten van de nieuwe bloedglucoseverlagende middelen dragen bij aan een meer gepersonaliseerde behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2. De keuze voor een bepaalde behandeling hangt af van het individuele risico op complicaties, het doel van de therapie, de voorkeur van de patiënt en de kosten, en in de toekomst mogelijk ook van andere patiëntkenmerken, zoals een inschatting van de insulinegevoeligheid, β-celdisfunctie en genetische factoren.29 In Nederland wordt de komende tijd opnieuw overwogen in hoeverre de voor- en nadelen van de nieuwe bloedglucoseverlagende middelen bij diabetespatiënten met (een sterk verhoogd risico op) hart- en vaatziekten zorgen voor aanpassingen van de landelijke richtlijnen.