Niet-invasieve meting van de botmassa en osteoporose

Inleiding

Osteoporose is een aandoening van het skelet gekenmerkt door verlies van botmassa en botstructuur hetgeen een verhoogde kans op fracturen inhoudt, want de steunfunctie van het skelet is zodanig verminderd, dat reeds bij geringe traumata fracturen ontstaan.1 Deze osteoporotische fracturen betreffen infracties van de wervels, fracturen van het distale deel van de onderarm (Colles-fracturen) en, op oudere leeftijd, van de dijbeenhals. Men spreekt van osteopenie indien alleen een ten opzichte van normaal verlaagde botmassa is vastgesteld zonder dat genoemde fracturen (bij gering trauma) zijn opgetreden.

Het verlies van botmineraal is asymptomatisch totdat fracturen optreden. Dit verlies doet zich voor in zowel het trabeculaire bot (de spongiosa) als in het corticale bot. Verschillen in snelheid van het botverlies tussen deze twee botcompartimenten kunnen aanleiding geven tot twee fractuursyndromen. Reeds in 1947 beschreef Albright deze twee typen osteoporose,2 een klinische bevinding die jaren later door de fotonabsorptiometrische waarnemingen zou worden ondersteund.3 Type I osteoporose, waarbij een aanzienlijk en disproportioneel trabeculair botverlies wordt waargenomen,4 komt vooral voor bij vrouwen in de postmenopauze met een leeftijd van 51 tot 65 jaar. Bij dit type, ook wel postmenopauzale osteoporose genoemd, komen voornamelijk wervel- en polsfracturen voor; heupfracturen zijn daarentegen betrekkelijk zeldzaam. Type II (de zogenaamde ouderdomsosteoporose) komt voor bij mannen en vrouwen boven de 75 jaar. Hier leidt verlies van zowel corticaal als trabeculair bot tot het vaak voorkomen van heupfracturen (maar ook wervelfracturen).

De kans op osteoporose neemt snel toe na de menopauze; ongeveer 25 van de Noordamerikaanse vrouwen ouder dan 65 jaar lijdt aan deze aandoening.5 Voor Nederland berekenden Duursma et al. dat het aantal inwoners van 65 jaar en ouder tot het jaar 2010 zal zijn toegenomen met een factor 1,3; het aantal ziekenhuisopnamen voor collumfracturen zal over dezelfde periode toenemen met een factor 2,5 à 3,0.6

Dit type gegevens, samen met de ontwikkeling van niet-invasieve technieken om de botmassa te meten en de mogelijkheden het postmenopauzale botverlies tegen te gaan,7 hebben ertoe geleid dat er een vraag is gerezen bij potentiële patiënten en bij artsen om op basis van botmassametingen of anderszins te voorspellen of in individuele gevallen een verhoogd risico van osteoporotische fracturen bestaat en of preventie geboden is.

Het botverlies van de individuele patiënt is moeilijk te kwantificeren. Gewone röntgenfoto's zijn niet accuraat genoeg en kunnen bij gerichte andere vormen van onderzoek pas een verlies van minstens 30 van de botmineraalmassa aantonen. Met behulp van röntgenonderzoek van de wervelkolom kunnen uiteraard wel deformatie en fracturen worden aangetoond: de thoracale wervels zijn dan veelal wigvormig veranderd en de lumbale wervels kunnen concave vervormingen van de sluitplaten en impressiefracturen tonen.

Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de meest toegepaste technieken voor de meting van de botmassa en van hun bruikbaarheid bij de diagnostiek en de beoordeling van de doeltreffendheid van een behandeling.

Technieken voor de meting van de botmassa

Single photon-absorptiometrie (SPA) is de meest gebruikte methode om de botmassa van de onderarm te bepalen.8 In een relatief eenvoudige meetopstelling wordt gebruik gemaakt van een monochromatische jodium-125-bron die fotonen uitzendt en een meetcel (detector) om de niet geabsorbeerde fotonen te meten. Tussen de bron en de meetcel bevindt zich de onderarm in een waterbad of in een soortgelijk medium als weke-delenequivalent. Met behulp van een computerprogramma kan de hoeveelheid geabsorbeerde fotonen worden vertaald in arbitraire botmassa-eenheden. Om voor interindividuele verschillen in botbreedte te corrigeren, wordt de gemeten botmassa gedeeld door de breedte van radius en ulna. Na calibratie wordt de botmineraalmassa uitgedrukt in grammen hydroxy-apatiet per vierkante centimeter. De meting is integraal, dat wil zeggen dat het trabeculaire bot niet onafhankelijk van het corticale bot kan worden gemeten. De moderne apparaten voor SPA kunnen op twee plaatsen in de onderarm meten: ultradistaal waarbij het gemeten botweefsel voor ongeveer 30 uit trabeculair (spongieus) bot bestaat, en meer proximaal waarbij het gemeten botweefsel voor meer dan 90 door corticaal bot wordt gevormd.9 Door deze twee meetplaatsen met elkaar te vergelijken probeert men een indruk te verkrijgen van het trabeculaire en het corticale botverlies afzonderlijk.10 De stralenbelasting is per onderzoek zeer gering,2-5 mrad. De precisie van de methode (d.w.z. de variatie in procenten van het gemiddelde van herhaalde metingen bij dezelfde persoon zonder tijdverschil) bedraagt 1-4.11

‘Dual photon’-absorptiometrie (DPA) maakte het mogelijk nauwkeurig en goed reproduceerbaar de botmassa te meten op plaatsen waar de meeste osteoporotische fracturen voorkomen, namelijk de lumbale wervelkolom en de dijbeenhals.12 Ook is het mogelijk het totale skelet te meten.13 Door gebruik te maken van een isotoop (gadolinium-153) met een emissie van fotonen met twee verschillende energieën en dus verschillende absorptiespectra is het mogelijk te differentiëren tussen de botmineraalmassa en de weke delen. Het voordeel van deze methode ten opzichte van SPA is dat informatie wordt verkregen omtrent het axiale deel van het skelet (25-50 trabeculair bot).14 De meest gebruikte meting is de totale meting van de lumbale wervels 2 t.m. 4. Wervelfracturen hier ter plaatse zullen de meting betrekkelijk weinig beïnvloeden. Wanneer de botmineraalmassa per 3 wervels wordt uitgedrukt, zal de vormverandering van die wervels de botmassa niet beïnvloeden. Ook deze meting kan geen werkelijk onderscheid maken tussen het trabeculaire en het corticale bot. Tevens is gebleken dat aortaverkalkingen en spondylartrose in het meetgebied leiden tot een hoger meetresultaat, dat wil zeggen een schijnbaar hogere botmineraalmassa.15 De stralenbelasting bedraagt voor een meting van L.2-L.4 ongeveer 5 mrad. De precisie bedraagt voor gezonde vrouwen 2-3, voor vrouwen met postmenopauzale osteoporose 3-5.11

‘Quantitative computed tomography’ (QCT), kwantitatieve computertomografische densitometrie, krijgt in de laatste jaren veel aandacht.16 Hiermee is het mogelijk selectief de trabeculaire botmineraaldichtheid in de wervellichamen te meten zonder al te veel gestoord te worden door rondom liggende structuren. Er wordt een dwarsdoorsnede van een bepaalde dikte van enkele lumbale wervellichamen gemaakt, waarna binnen een gedefinieerd gebied de dichtheid in zogenaamde Hounsfield-eenheden wordt gemeten. Door deze resultaten te vergelijken met die van een gelijktijdig gemeten ijkfantoom kan de dichtheid van de botmassa worden uitgedrukt in grammen K₂HPO₄ per milliliter. Ook met deze techniek is de botdichtheid van patiënten met osteopenie danwel osteoporose moeilijker te meten dan die van personen met normale botmineraaldichtheid, onder andere door storing als de hoeveelheid vetweefsel in het beenmerg is toegenomen.17 Anders dan met DPA is het niet mogelijk met QCT reeds ingezakte wervels te gebruiken als meetgebied, daar dan binnen het beperkte meetgebied microcallus en (of) de relatief ‘dense’ dekplaat worden (wordt) meegemeten. De reproduceerbaarheid is vergelijkbaar met die van DPA, maar de stralenbelasting is 100-300 mrad per onderzoek,18 dat wil zeggen 20-150 maal zo hoog als bij DPA. De kosten per meting zijn ongeveer 3 maal zo hoog als bij DPA.

Röntgendensitometrie van de falanx,radiogrammetrie van de metacarpalia en neutronenactivatie19 (met meting van de totale calciumvoorraad in het skelet),20 worden in experimentele proefopstellingen ook gebruikt. De eerste twee methoden zijn goed reproduceerbaar en relatief goedkoop. Zij meten perifeer in het skelet slechts corticale botdichtheid (botmassa), maar zij hebben hun nut bewezen in transversaal en longitudinaal onderzoek van grote omvang.21

Omdat fotonabsorptiometrie (DPA en SPA) en computertomografie (QCT) de meest gebruikte methoden zijn,22 zullen we ons tot de bespreking van deze methoden beperken.

Onderzoek van de gezonde volwassen bevolking

Transversale en longitudinale onderzoekingen met SPA en DPA hebben aangetoond dat de botmineraalmassa maximaal is in de leeftijd van 30-35 jaar.

– Bij vrouwen is er een geleidelijk intredend axiaal (spongieus) botverlies van 7-8 in het laatste decennium vóór de menopauze, maar perifeer (corticaal) botverlies van vóór de menopauze is gering tot afwezig.23 Na de menopauze treedt met relatief hoge snelheid corticaal versneld botverlies op, op hogere leeftijd gevolgd door een afname van het corticale botverlies in het algemeen.2425 In de eerste 10 jaar na de menopauze zou volgens sommige onderzoekers 50 van het uiteindelijke botverlies plaatsvinden.26 Dit totale botverlies bedraagt 30-35.2728

– Voor mannen is een en ander minder goed uitgezocht. Vermoedelijk bestaat er een ander patroon: na de leeftijd van 30-35 jaar is er een min of meer constant verlies van botmineraal, in totaal slechts 10.2429

Onderzoekingen van de gezonde volwassen bevolking uitgevoerd met QCT zijn minder talrijk. Het verlies van botmineraal gemeten met QCT toont eenzelfde patroon als gevonden met DPA. In een vergelijkend onderzoek, waarbij gekeken werd naar het effect van al of niet substitueren met oestrogenen bij vrouwen na een bilaterale ovariëctomie, bleek het trabeculaire botverlies van de lumbale wervels gemeten met QCT, als geen oestrogenen werden toegediend, 5 tot 7 maal zo groot als het perifere corticale botverlies gemeten met SPA.30 Uit deze resultaten blijkt de grotere gevoeligheid van het trabeculaire bot voor oestrogenen, maar ook het belang van selectieve trabeculaire botmetingen. Het bij vrouwen met QCT gemeten trabeculaire botverlies van de lumbale wervels bedraagt vanaf 20 tot 80 jaar gemiddeld 1,0-1,2 per jaar. Ook met deze meting wordt een versnelling rond de menopauze waargenomen.1631

Waarde van perifere ten opzichte van axiale botmassameting

SPA van de onderarm wordt reeds meer dan 20 jaar toegepast zowel in onderzoeksprojecten als in de dagelijkse praktijk. De betrekkelijk goedkope apparatuur en de grote nauwkeurigheid hebben bijgedragen aan de voorkeur voor deze methode. De mogelijkheid om ultradistaal (ca. 30 trabeculair bot) te meten, is ontwikkeld met het doel hieruit de axiale, dat wil zeggen grotendeels trabeculaire botmassa te voorspellen. Het bleek echter dat zowel de resultaten van de ultradistale als van de proximale metingen aan de onderarm wel goed correleren met de totale botmineraalmassa,32 maar matig met de botmineraalmassa in de wervelkolom.33 Voorts bleek de correlatie tussen de perifere en de axiale botmassa af te nemen met de leeftijd.23 Er bleek geen correlatie te bestaan tussen de snelheid van respectievelijk het perifere en het axiale botverlies.34 Anderzijds menen bepaalde onderzoekers dat de perifere botmassa zelfs beter de vertebrale fracturen voorspelt dan de resultaten van de axiale meting.25 Deze uiteenlopende resultaten zijn gedeeltelijk te verklaren uit verschillen in techniek en in selectie van personen. Gesteld kan worden dat de perifere botmassa, gemeten bij gezonde personen, een redelijke indruk geeft van de totale botmineraalmassa, maar dat deze meting voor het individu (of de patiënt) onvoldoende informatie biedt omtrent de botmineraalmassa in de wervelkolom of de heup. Resultaten van longitudinaal onderzoek naar de voorspelbaarheid van wervel- of heupfracturen door metingen aan de onderarm zijn niet voorhanden.

Vergelijking van ‘quantitative computed tomography’ ten opzichte van dual photon-absorptiemetrie

Het grote voordeel van QCT ten opzichte van DPA is de mogelijkheid om selectief de dichtheid van het trabeculaire bot in wervellichamen te meten. Met name de postmenopauzale osteoporose wordt gekenmerkt door verlies van vooral trabeculair bot, zodat te verwachten is dat hierbij QCT gevoeliger is dan DPA.36 Inderdaad vonden wij bij vergelijking van gezonde vrouwen in de postmenopauze en vrouwen in de postmenopauze met rugpijn en ten minste één osteoporotische wervelinfractie, dat QCT ten aanzien van deze twee groepen een veel beter discriminerend vermogen heeft dan DPA. Met géén van beide methoden werd echter een complete scheiding tussen de twee groepen vrouwen verkregen.37 Soortgelijke resultaten zijn ook door andere onderzoekers gemeld.313638

Sambrook et al. vergeleken de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom gemeten met QCT en DPA. Wanneer de resultaten in dezelfde eenheid werden uitgedrukt, was er een goede correlatie tussen beide (r = 0,80).39 Daar staat tegenover, dat in een longitudinaal onderzoek bij vrouwen in de postmenopauze met osteoporose, die gedurende een jaar werden behandeld, geen correlatie bestond tussen de procentuele veranderingen gemeten met SPA, DPA en QCT.40

Voorlopig kan geconcludeerd worden dat QCT veelbelovend is als men selectief de minerale dichtheid in trabeculair bot wil meten, maar dat deze methode om praktische en financiële redenen niet geschikt is voor grootschalig epidemiologisch onderzoek.

PatiËnten met osteoporose en gezonde personen

Zowel de proximale als de ultradistale meting van de arm blijkt onvoldoende onderscheid te maken tussen de botmassa van gezonde vrouwen en vrouwen met een postmenopauzale osteoporose.1137 Zelfs met een bepaling van de botmineraaldichtheid of -massa (QCT en DPA) op de plaats waar de fracturen bij voorkeur optreden zoals in de wervelkolom, is het niet mogelijk tot een voldoende scheiding te komen.3637

Eén van de verklaringen voor dit onvermogen om patiënten met osteoporose op te sporen is dat de kans op fracturen niet alleen afhankelijk is van de botmineraalmassa, maar ook van de botsterkte. Deze botsterkte wordt bepaald door: (1) de botstructuur (het patroon van de botplaatjes en -balkjes), (2) de chemische samenstelling van het botweefsel (het hydroxy-apatiet en de botmatrix) en (3) de botmineraalmassa. Zo is het theoretisch mogelijk dat bij een gelijk gebleven botmineraalmassa, maar een verstoorde architectuur van het trabeculaire bot de botsterkte aanzienlijk afneemt en fracturen optreden. Tevens zijn extra-ossale factoren van belang: de neuromusculaire conditie (neiging tot vallen) en de vetmassa (schokabsorberend vermogen).

Onlangs is voorgesteld (doch niet aanvaard) te spreken van osteoporose wanneer de botmineraalmassa meer dan tweemaal onder de standaarddeviatie van het gemiddelde van jongvolwassenen komt,41 hetgeen zou betekenen dat met de huidige fotonabsorptiometriemethoden 50 van alle vrouwen boven de 65 jaar osteoporose heeft. Men zou ook de hoogste botmineraalmassa in de osteoporotische groep met fracturen als de fractuurdrempel kunnen hanteren. In dat geval zal de helft van de vrouwen boven de 55 jaar en zullen vrijwel alle vrouwen boven de 70 jaar deze drempel overschrijden.42

Beschouwing

Wat is de waarde van de moderne technieken voor het meten van de botmineraaldichtheid of -massa? Het meten van deze grootheden kan dienen ter beantwoording van de volgende vragen:

– Heeft deze persoon een verhoogd risico voor het krijgen van fracturen?

– Reageert de patiënt op de ingestelde therapie?

Een diagnostisch onderzoek behoort op zijn minst het grootste deel van de vrouwen met bewezen osteoporose (minstens één wervelinfractie zichtbaar op röntgenopnamen van de wervelkolom) op te sporen. Lukt dat onvoldoende, dan lijkt screening op osteopenie in de algemene volwassen bevolking op voorhand al een verloren zaak. Als screenend instrument zijn de huidige niet-invasieve technieken voor het meten van het botmineraalgehalte dus minder geschikt.

Wat betreft de eerste vraag ligt het voor de hand aan te nemen dat een vrouw van middelbare leeftijd met een lage (te lage?) botmassa een groter risico van osteoporotische fracturen heeft dan een vergelijkbare vrouw met een hoog-normale botmassa. Het is nog niet of onvoldoende aangetoond dat deze veronderstelling ook juist is.42 Mogelijk verliest een vrouw met een lagere uitgangswaarde van de botmassa vervolgens juist minder bot dan een vrouw met een hogere botmassa. Een patiënt(e) met een lage botmassa, bij wie sprake is van een aandoening of toestand waarvan bekend is dat deze bot(mineraal)verlies induceert (immobilisatie, malabsorptie, gebruik van corticosteroïden enz.), zal echter eerder in aanmerking komen voor profylactische behandeling dan andere.

Voor wat betreft het controleren van het eventuele effect van behandeling is de precisie van de meting van belang. De precisie varieert afhankelijk van de methode van 1 tot 5. Gesteld dat de precisie 4 bedraagt, dan moeten de resultaten van twee opeenvolgende metingen bij één persoon ten minste 5,6 van elkaar verschillen voordat van een statistisch significant verschil gesproken kan worden.43 Kleinere veranderingen in de botmineraalmassa kunnen dus alleen opgespoord worden door over een langere tijd metingen te verrichten.

Conclusie

De moderne methoden om het botmineraalgehalte (-massa dan wel -dichtheid) op niet-invasieve wijze te meten, hebben geleid tot meer inzicht in het normale aan de leeftijd gebonden verlies van bot(mineraal) en de grote invloed van de menopauze daarop. De voorspellende waarde van de bevinding bij een éénmalige botmeting ten aanzien van het optreden van osteoporotische fracturen is nog onzeker. Bij een hoge waarde voor het botmineraalgehalte gemeten aan de wervelkolom is de kans op een osteoporotische fractuur op korte termijn zeer klein. Een laag-normale waarde bij deze meting zal echter niet inhouden dat er inderdaad osteoporotische fracturen zullen optreden.44 Het verrichten van bevolkingsonderzoek van vrouwen rondom de menopauze door de axiale botmineraalmassa te meten, is bij de huidige stand van zaken dan ook niet aan te bevelen.44 Wel kan het in individuele situaties van belang zijn geïnformeerd te zijn omtrent de botmassa, zodat preventieve maatregelen om (verder) botverlies tegen te gaan te kunnen volgen.