Niet-antibiotische profylaxe van recidiverende urineweginfecties

Zie ook het artikel op bl. 574.

Urineweginfecties (UWI’s) komen frequent voor. De incidentie van UWI’s bedraagt in een Nederlandse huisartsenpraktijk 30 tot 40 per 1000 patiënten per jaar. In 80 tot 90 van de gevallen betreft het vrouwen.1 Geslachtsgemeenschap is een bekende risicofactor voor het krijgen van UWI’s (‘honeymoon disease’). Op 24-jarige leeftijd heeft bijna een derde van alle vrouwen tenminste één UWI gehad. Ongeveer de helft van alle vrouwen maakt één of meerdere UWI’s door gedurende haar leven. De frequentie van UWI’s neemt toe met de leeftijd. Bij postmenopauzale vrouwen leidt de lagere oestrogeenspiegel tot een verandering in de vaginale bacteriële flora, waardoor de kans op het ontstaan van UWI’s groter wordt. Bovendien bestaat er een verhoogd risico op een UWI bij bepaalde groepen patiënten, zoals patiënten met een verblijfskatheter, met diabetes mellitus of met een afvloedbelemmering van de urinewegen, zoals bij blaasneuropathie ten gevolge van bijvoorbeeld een dwarslaesie.2 Gezien de toename van de levensverwachting en de stijging van het aantal patiënten met diabetes de komende jaren, is het te verwachten dat het absolute aantal gevallen van UWI’s verder zal stijgen. Behalve invloed op de kwaliteit van leven3 hebben UWI’s ook financiële consequenties, onder andere ten gevolge van ziekteverzuim. Hoewel de kosten per ziektegeval relatief laag zijn, worden in Nederland als gevolg van de hoge incidentie de totale jaarlijkse kosten samenhangend met UWI’s op ruim 100 miljoen euro geschat.4

Ongeveer 20-30 van de vrouwen die één UWI hebben doorgemaakt, krijgt last van recidiverende UWI’s. Deze worden gedefinieerd als minimaal 3 episoden van een UWI in 12 maanden of minimaal 2 episoden in 6 maanden.5 Het recidiveren kan berusten op het herhaald optreden van nieuwe infecties (herinfectie) of het persisteren van de infectie ondanks de ingestelde behandeling (relaps).2 Ter preventie van herinfecties bij vrouwen met recidiverende UWI’s kan worden geadviseerd om gedurende een langere periode een lage dosis antibioticum te gebruiken, een korte kuur antibiotica te starten direct bij aanvang van de symptomen of profylactisch antibiotica postcoïtaal te nemen.1

Gebruik van antibiotica is bij de behandeling van UWI’s effectief, maar leidt tot een toename van de antibioticaresistentie.6 Ook laaggedoseerde antibioticaprofylaxe gedurende een lange periode leidt tot toename van resistentie. Tijdens een 2 weken durende follow-upstudie met 86 gezonde studenten die trimethoprim- of co-trimoxazolprofylaxe kregen, werden bij 82 van hen resistente micro-organismen in de feces aangetroffen.7 Daarnaast kunnen antibiotica bijwerkingen geven en bestaat vanuit de klinische praktijk de indruk dat vrouwen liever niet langdurig antibiotica slikken. Dit maakt het noodzakelijk om onderzoek te doen naar alternatieve manieren om UWI’s te voorkomen.

In dit artikel bespreken wij de pathogenese van UWI’s, omdat kennis daarvan essentieel is om aanknopingspunten te kunnen vinden voor preventie. Daarnaast gaan wij in op een aantal niet-antibiotische alternatieven ter preventie van UWI’s.

pathogenese

Het merendeel van de UWI’s wordt veroorzaakt door bacteriën die vanuit de darm via de urethra opstijgen naar de blaas en vervolgens de nieren. De belangrijkste verwekker is Escherichia coli; deze bacterie is de veroorzaker van 70 tot 90 van de ongecompliceerde UWI’s. Bovendien blijkt E. coli bij ongeveer de helft van de patiënten met recidiverende of gecompliceerde infecties uit de urine te kunnen worden geïsoleerd.8 Andere verwekkers zijn enterokokken, Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis en Klebsiella-species.1

Kolonisatie

De eerste stap in de pathogenese is de kolonisatie van de vagina en de introïtus van de urethra met uropathogenen, waarna deze via de urethra de blaas kunnen koloniseren. Het belangrijkste afweermechanisme van de gastheer tegen kolonisatie van de vagina, urethra en blaas met uropathogenen is het proces van verdunning en mictie. Anatomische of functionele afwijkingen die een goede lediging van de blaas verhinderen, kunnen een verhoogde kans geven op kolonisatie van de blaas met uropathogenen.8

Ook de vaginale flora speelt een belangrijke rol in de preventie van UWI’s. De normale bacteriële vaginale flora, die bij premenopauzale vrouwen voornamelijk bestaat uit lactobacillen, Staphylococcus epidermidis en corynebacteriën, bemoeilijkt de kolonisatie van uropathogenen door competitie van deze normale flora met eventuele ‘nieuwkomers’ en door een daling van de pH van de vagina.9

Adherentie

Na kolonisatie is de volgende stap in de pathogenese van een UWI de aanhechting (adherentie) van uropathogenen aan de blaasmucosa, waardoor de uropathogenen voorkómen dat ze met de mictie verwijderd worden en de kans krijgen zich te vermenigvuldigen.

De aanhechting van E. coli aan de celreceptoren wordt bewerkstelligd door fimbriae. Dit zijn haarachtige organellen die het contact met de gastheercel tot stand brengen. De belangrijkste fimbriae zijn type 1- en P-fimbriae. Type 1-fimbriae spelen voornamelijk een rol in de pathogenese van cystitis en P-fimbriae bij die van pyelonefritis.8

preventie van kolonisatie

Oestrogenen

Bij premenopauzale, niet-zwangere vrouwen bestaat de vaginale flora voor 90 uit lactobacillen, die bescherming bieden tegen urogenitale infecties. Verlies of afwezigheid van lactobacillen gaat gepaard met een toegenomen kolonisatie met uropathogene E. coli. Tevens blijkt dat condities die de normale, door lactobacillen gedomineerde vaginale ecologie verstoren, zoals recent antibioticumgebruik, samenhangen met een verhoogd risico op UWI’s.10

Na de menopauze heeft 25 tot 30 van de vrouwen lactobacillen in de vagina. Dit percentage kan oplopen naar 60 tot 100 met het gebruik van vaginale of orale oestrogeenvervangende therapie en deze aanwezigheid van lactobacillen leidt tot een lagere kans op UWI’s.11 De resultaten van een placebogecontroleerde studie naar het effect van intravaginale toediening van oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen met recidiverende UWI’s lieten zien dat voor het starten van de behandeling geen lactobacillen aanwezig waren in de vagina. Na een maand behandeling waren bij 22 van de 36 vrouwen uit de oestrogenengroep lactobacillen vaginaal aanwezig; bij de placebogroep was dit het geval bij 0 van de 24 vrouwen (verschil: 61; 95-BI: 45-77). Met oestrogenen daalde bovendien de vaginale pH van 5,5 naar 3,8 (p Enterobacteriaceae daalde in de oestrogenengroep van 67 naar 31, maar was praktisch onveranderd in de placebogroep. Het belangrijkste resultaat van deze studie was dat de incidentie van UWI’s duidelijk lager was in de oestrogenengroep dan in de placebogroep (0,5 versus 5,9 episoden per patiëntjaar; p 12

Lactobacillen

Uit bovenstaand onderzoek blijkt dat oestrogeensuppletie leidt tot stijging van het aantal lactobacillen intravaginaal. Dit kan leiden tot daling van het aantal potentieel pathogene micro-organismen in de vagina. Ook het exogeen toedienen van lactobacillen kan dit effect hebben. Wanneer het innemen van dergelijke levende micro-organismen kan leiden tot een gezondheidsvoordeel voor de gastheer, spreekt men van een probioticum.11

Meerdere lactobacilstammen hebben antipathogene eigenschappen, maar niet alle bezitten de eigenschap de vagina te koloniseren en urogenitale pathogenen te remmen. Veelbelovend voor urogenitaal gebruik zijn de stammen Lactobacillus rhamnosus GR-1 en Lactobacillus reuteri RC-14. L. rhamnosus GR-1 is in staat om de darm en de vagina te koloniseren, hecht zich goed aan vaginale en uro-epitheliale cellen en kan de adhesie en de groei van urogenitale en intestinale pathogenen remmen. L. reuteri RC-14 is een adherente stam die de adhesie remt van een scala aan uropathogenen. Een bijkomend voordeel is dat deze stam waterstofperoxide produceert, dat belangrijk is bij interferentie met de groei van pathogenen.13 In de afgelopen decennia is duidelijk geworden dat intravaginaal toegediende L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 de vagina kunnen koloniseren en kunnen concurreren met uropathogenen en de kans op een UWI reduceren.

In 2000 werd aangetoond dat L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 ook na orale inname gekweekt kunnen worden uit de vagina.14 Recent is in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bovendien aangetoond dat inname van deze lactobacillen ervoor zorgt dat een verstoorde vaginale flora weer hersteld wordt in een door lactobacillen gedomineerde vagina. Verder bleek dat er in de vaginale kweken van de vrouwen in de lactobacilgroep een statistisch significante reductie was van het aantal potentieel pathogene bacteriën en gisten.15

Deze studie werd uitgevoerd bij gezonde premenopauzale vrouwen. In hoeverre postmenopauzale vrouwen met recidiverende UWI’s baat hebben bij orale inname van lactobacillen moet nog onderzocht worden.

preventie van adherentie

Er zijn verschillende mogelijkheden onderzocht om adherentie van het micro-organisme aan de uro-epitheliale celreceptor tegen te gaan.

Biosyntheseremmer

De eerste mogelijkheid betreft het gebruik van een zogenaamde biosyntheseremmer. Dit is een farmacologisch agens dat een remming geeft van de aanmaak van de uro-epitheliale celreceptor voor P-fimbriae van E. coli.16

Vaccin

Een tweede mogelijkheid is het gebruik van de recent ontwikkelde vaccins tegen UWI’s. Eén vaccin is gebaseerd op het systemisch en lokaal in de urinewegen aanwezig zijn van antilichamen tegen FimH, het deel van type 1-fimbriae dat aan de uro-epitheliale celreceptor bindt. Deze antilichamen ontstaan na actieve vaccinatie met FimCH en dit leidde in dierstudies tot een reductie van het aantal uropathogenen en UWI’s.17 De andere vaccins bevatten verschillende gedode uropathogenen en worden oraal of vaginaal toegediend. De lokale immuunrespons remt de adherentie van nieuwe uropathogenen aan de uro-epitheliale celreceptor. Dit leidde bij vrouwen met recidiverende UWI’s tot een verlaging van het aantal recidieven.18 19

Cranberry’s

Een derde mogelijkheid om de adherentie van E. coli aan de uro-epitheliale celreceptor te remmen is inname van cranberry’s (veenbessen). Al eeuwenlang worden deze geconsumeerd vanwege hun medicinale eigenschappen. Lange tijd heeft men gedacht dat het gunstige effect van cranberry’s op het vóórkomen van urogenitale infecties was toe te schrijven aan de uitscheiding van hippuurzuur in de urine. In 1984 werd voor het eerst gesuggereerd dat deze bessen hun gunstige effect zouden uitoefenen door de inhibitie van de bacteriële adherentie aan de gastheercellen.20

Vervolgens werden er twee stoffen in cranberry’s geïdentificeerd die zorgen voor inhibitie van de E. coli-adhesinen. De eerste is fructose, dat kan interfereren met de aanhechting van type 1-fimbriae van E. coli aan de uro-epitheliale cellen; de tweede is een hoogmoleculaire stof, proanthocyanidine, die ervoor zorgt dat P-fimbriae niet kunnen hechten aan uro-epitheliale cellen.20 In een laboratoriumstudie is aangetoond dat E. coli op kweekmedia met cranberry’s wel groeien, maar dat de fimbriae niet meer tot expressie komen.21 De antiadhesieve eigenschappen van cranberry’s werken waarschijnlijk op twee manieren bij de preventie van UWI’s: allereerst vindt er een selectie plaats van minder adherente bacteriestammen in de ontlasting en ten tweede wordt de adherentie van E. coli aan de uro-epitheliale cellen voorkomen.20

In meerdere studies heeft men getracht de effectiviteit van cranberryproducten te vergelijken met die van placebo’s (of geen behandeling) in de preventie van UWI’s. In een open gerandomiseerde studie bij vrouwen met recidiverende UWI’s, waarin 50 deelneemsters cranberrysap (50 ml ofwel 7,5 g cranberryconcentraat/dag) dronken en 50 geen behandeling kregen, had 16 van de vrouwen uit de cranberrygroep na 6 maanden opnieuw een UWI, vergeleken met 36 van de onbehandelde vrouwen (verschil: 20; 95-BI: 3-37). Ook hadden de vrouwen in de cranberrygroep minder recidiverende UWI’s.22 Soortgelijke resultaten werden gevonden in een dubbelblinde studie waarin het effect van cranberryproducten werd vergeleken met dat van placeboproducten.23 Er is één studie naar het effect van cranberry’s bij oudere vrouwen verricht.24 In deze studie dronk de ene helft van de deelneemsters dagelijks 300 ml cranberrysap en de andere helft placebosap. De uitkomstmaten in deze studie waren bacteriurie en pyurie. Bacteriurie met pyurie kwam statistisch significant minder vaak voor in de cranberrygroep. Wel waren er bij deze studie statistisch significante verschillen in uitgangskarakteristieken: minder vrouwen uit de cranberrygroep hadden een UWI doorgemaakt in de 6 of 12 maanden die voorafgingen aan de studie.

Op grond van onder andere deze studies wordt in een cochranereview geconcludeerd dat gebruik van cranberrysap effectief zou kunnen zijn in de preventie van UWI’s bij premenopauzale vrouwen met recidiverende UWI’s. Het is onzeker of gebruik van dit middel effectief is bij oudere vrouwen.25

conclusie

Er zijn meerdere mogelijkheden om met niet-antibiotische middelen UWI’s te voorkomen. Echter, voor zover wij weten, zijn deze middelen, met uitzondering van de oestrogenen, nooit vergeleken met de standaardtherapie bij recidiverende UWI’s, te weten langdurig laaggedoseerde antibiotica. Gezien de groeiende antibioticaresistentie is het tijd om dit nader te onderzoeken. Om na te gaan of cranberry’s en lactobacillen beschouwd kunnen worden als een serieus alternatief voor antibiotica in de preventie van recidiverende UWI’s hebben wij een gerandomiseerde, dubbelblinde multicenterstudie opgezet in Nederland: de ‘Non-antibiotic versus antibiotic prophylaxis for recurrent urinary tract infections’(NAPRUTI)-studie. Meer informatie over deze studie staat elders in dit nummer.26

Dr.E.E.Stobberingh, medisch microbioloog, en dr.C.A.J.M.de Borgie, arts-epidemioloog, droegen bij aan dit artikel.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.