Neurologische symptomen bij influenza

Neurologische klachten bij influenza zijn zeldzaam en worden vaak niet onderkend als een complicatie van influenza.2,3 De eerste beschrijvingen van neurologische symptomen door influenza – encephalitis lethargica – dateren van na de Spaanse griep in 1918-1919.4 Later werden ook andere neurologische symptomen beschreven, vooral bij kinderen, bij wie het meestal convulsies of encefalopathie betrof.4 Wij laten aan de hand van 3 patiënten zien dat influenza zich kan voordoen met een atypisch beeld en indrukwekkende neurologische symptomen.

Patiënt A, een 73-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis een bipolaire stoornis waarvoor zij lithium gebruikte, kwam op de Spoedeisende Hulp met koorts, hoesten en progressieve verwardheid sinds enkele dagen. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke vrouw met sensorische afasie en koorts. Het lichamelijk onderzoek bracht verder geen afwijkingen aan het licht.

Het laboratoriumonderzoek liet verhoogde inflammatieparameters zien (tabel), en op de röntgenfoto van de thorax was een infiltraat zichtbaar. De werkdiagnose was ‘pneumonie met een delier’. Op dat moment was er geen indicatie voor verder neurologisch onderzoek.

Patiënte kreeg amoxicilline per os en werd gezien de verwardheid opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde. De PCR-analyse van de keeluitstrijk bleek positief voor influenza A. Bloedkweken toonden geen groei. Patiënte ontwikkelde gedurende de opname een cerebellair syndroom met diplopie, dysartrie en ataxie. Een aanvullende MRI sloot grove neurologische afwijkingen uit. De lithiumspiegel lag onder de toxische grens. De symptomen werden geduid als para-infectieuze verschijnselen bij influenza. Omdat de klachten al langer bestonden kreeg patiënte geen neuraminidaseremmer voorgeschreven.

Patiënte bleef 8 dagen in het ziekenhuis. Zowel bij ontslag als poliklinische controle was zij klachtenvrij.

Patiënt B, een 76-jarige vrouw met blanco voorgeschiedenis, ontwikkelde koorts, verwardheid, loopstoornissen en polyneuropathie daags na een reis naar Kaapverdië. Zij gebruikte geen medicatie. Laboratoriumonderzoek toonde een licht verhoogde CRP-waarde (zie de tabel). Na overleg met het Tropencentrum van het Amsterdam UMC werden dengue en malaria uitgesloten. Een CT-scan van de hersenen liet geen afwijkingen zien. Gezien de ernstige symptomen bij een infectieus beeld gaven wij antibiotica gericht tegen een breed spectrum van verwekkers (cefuroxim en ciprofloxacine). De PCR op de keeluitstrijk bleek later positief voor influenza; hierop werden de antibiotica gestaakt. Microbiologisch onderzoek toonde geen andere verwekker. Patiënte kreeg geen neuraminidaseremmer. Na enkele dagen verdwenen de symptomen spontaan, waarna zij naar huis werd ontslagen.

Tabel

Laboratoriumuitslagen van patiënten A, B en C

Patiënt C, een 68-jarige man met in de voorgeschiedenis een TIA waarvoor hij dipyradimol gebruikte, kwam op de Spoedeisende Hulp met koorts en een ernstige encefalopathie met een taalstoornis, een stoornis van de frontale functies, gegeneraliseerde myoclonieën, tremoren en rigiditeit. Omdat zijn bewustzijn wisselend was, werd hij opgenomen op de Intensive Care (IC) op verdenking van meningitis of encefalopathie.

Wij namen liquor af voor onderzoek, maar het aantal cellen in de liquor wees niet op een bacteriële meningitis; de uitslagen van het onderzoek op de meest voorkomende virale verwekkers van encefalopathie waren eveneens negatief (zie de tabel). Beeldvormend onderzoek van het brein liet geen afwijkingen zien. De werkdiagnose was ‘infectie e causa ignota’, waarop patiënt breedspectrumantbiotica kreeg toegediend.

Een week nadat de symptomen waren begonnen was de PCR op influenza A in de keeluitstrijk positief. De uitslagen van het overige microbiologisch onderzoek bleven negatief. Een andere oorzaak voor de koorts werd niet gevonden. Gezien de ongebruikelijke combinatie van neurologische symptomen en influenza dachten wij aan de mogelijkheid van paraneoplastische verschijnselen, maar screenend beeldvormend onderzoek gaf geen aanwijzingen voor een maligniteit. Onder verdenking van een para-infectieuze of paraneoplastische encefalitis gaven wij intraveneus methylprednisolon 1000 mg per dag gedurende 3 dagen, waarop de toestand van patiënt verbeterde. Hij kreeg geen neuraminidaseremmer, aangezien de diagnose ‘influenza’ gesteld werd op het moment dat patiënt al herstellende was.

Bij ontslag na 14 dagen had patiënt nog een loopstoornis. Bij een poliklinische controle anderhalf jaar later was hij klachtenvrij. Op de MRI-hersenen die toen ter controle was gemaakt, werden geen afwijkingen gezien.

Beschouwing

Neurologische symptomen bij influenza zijn relatief onbekend. Gezien het atypische beeld wordt in eerste instantie vaak niet aan influenza gedacht. Dit kan leiden tot een uitgebreid diagnostisch proces, zoals geïllustreerd met de casussen in deze klinische les.

Influenza

Influenza is een acute infectie veroorzaakt door influenzavirussen van type A, B, C of D.1,5 De transmissie van het influenzavirus verloopt aerogeen en de incubatietijd is 1-5 dagen; de besmettelijke periode is 5-7 dagen.5

Tijdens virusreplicatie treden mutaties op in het genoom van het virus, waarna er varianten van het virus ontstaan. Een deel van deze varianten hebben voordelige eigenschappen, bijvoorbeeld omdat de afweer van de gastheer de nieuwe virusvariant niet herkent, waardoor deze variant in frequentie zal toenemen. De verandering die op deze manier in de viruspopulatie optreedt, noemt men ‘antigeen drift’. Dit verschijnsel vindt plaats bij alle typen influenza. ‘Antigeen shift’ daarentegen vindt alleen plaats bij influenza A. Dit is een drastischere verandering waarbij de virale oppervlakte-eiwitten hemagglutinine en neuraminidase – afgekort als H en N – compleet veranderen. Doordat daar in de populatie weinig immuniteit tegen is, kan zo’n drastische verandering leiden tot een pandemie.6

Pathogenese van neurologische symptomen

Neurologische symptomen lijken het vaakst voor te komen bij influenza type A. Dit was vooral opvallend bij de pandemische influenza A H1N1 in 2009, ook wel bekend als de Mexicaanse Griep.7,8 In mindere mate worden zij ook bij type B beschreven.8

De pathogenese is nog onvoldoende opgehelderd. In de literatuur worden zowel inflammatie als virale cerebrale infectie beschreven als oorzaak van de neurologische symptomen.9 De inflammatoire respons berust waarschijnlijk op een verhoogde concentratie van pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine-6 en tumornecrosefactor α.8,10 Dit leidt onder andere tot een verhoogde permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière waarbij een hypercytokinemie ontstaat met directe schade van het hersenweefsel. Daarnaast wordt indirect schade veroorzaakt door een verhoogde apoptose van neuronen en gliacellen.8

De verhoging van de cytokineconcentratie lijkt onafhankelijk te zijn van de ‘viral load’.10 Een andere publicatie wekt de suggestie dat de pathogenese berust op virale replicatie in neuronale cellen.11 Bij de meerderheid van de patiënten is de uitslag van een PCR op influenza in de liquor negatief, maar dit sluit niet uit dat het virus aanwezig is in het hersenparenchym.9,11 Onderzoek van een hersenbiopt is alleen in zeldzame gevallen verricht, maar hiermee kan een virusinvasie wel worden aangetoond als de uitslagen van liquoronderzoek negatief zijn.11

Symptomatologie

Het klassieke ziektebeeld van influenza kenmerkt zich door een acuut begin met koorts, hoofdpijn, spierpijn en hoesten. Bij risicogroepen, zoals ouderen en COPD-patiënten, komt vaker een ernstiger beloop voor, onder meer door bacteriële superinfectie.5

Neurologische symptomen zijn zeldzaam en variëren in ernst. Ze treden op binnen enkele dagen na de klassieke influenzasymptomen.8 Een grote diversiteit aan symptomen is beschreven, van hoofdpijn tot focale neurologische symptomen.2,3,8,9 Koortsconvulsies komen het vaakst voor, vooral bij kinderen, gevolgd door encefalopathie; minder vaak is er sprake van focale neurologische symptomen, een cerebellair syndroom, het syndroom van Guillain-Barré of myelitis transversa.2

Ongeacht de ernst van de symptomen is bij het merendeel van de patiënten sprake van goed herstel. Een kanttekening hierbij is dat er een zeldzame maar ernstige complicatie kan optreden: acute necrotiserende encefalopathie, een complicatie met een hoge mortaliteit.7 Exacte getallen over de prognose van neurologische symptomen uit bijvoorbeeld grote surveillancestudies zijn echter niet beschikbaar.3,9

Diagnostiek

Voor een directe detectie van viruscomponenten in respiratoir materiaal is PCR superieur ten opzichte van gebruikelijke kweken en serologisch onderzoek.5 Serologisch onderzoek van respiratoir materiaal is een verouderde techniek die geen plek meer heeft in de dagelijkse diagnostiek.

Als het gaat om neurologische symptomen is onduidelijk in hoeverre invasieve diagnostiek, bijvoorbeeld een liquorpunctie, moet worden ingezet. De symptomen variëren in ernst en veel diagnostische testen, zoals beeldvormend onderzoek, liquoronderzoek en eeg zijn niet-afwijkend of tonen aspecifieke afwijkingen.2,3,9,12 Of aanvullend onderzoek noodzakelijk is, lijkt vooral afhankelijk te zijn van de klinische presentatie en de bijbehorende differentiaaldiagnose.

Bij onverklaarde neurologische symptomen en een infectieus klinisch beeld moet influenza in de differentiaaldiagnose staan,2,9 vooral wanneer de symptomen zich voordoen in het influenzaseizoen of uit de reisanamnese blijkt dat de patiënt in een gebied met actieve influenzatransmissie is geweest. Dan dient een PCR op influenza ingezet te worden. Uiteraard is het van belang om ook bij een bewezen influenza-infectie andere ernstige oorzaken uit te sluiten,13 zoals een ontregelde lithiumspiegel bij patiënt A of een meningitis bij patiënt C.

Wanneer op grond van de neurologische symptomen encefalitis of meningitis in de differentiaaldiagnose staat, moet liquor worden afgenomen. De liquor kan dan ook op influenza worden getest. Een eventuele IgG- en IgM-index voor antistoffen tegen influenzavirus kan worden aangevraagd om de diagnose meer of minder waarschijnlijk te maken. Meestal wordt de diagnose ‘influenza met neurologische symptomen’ per exclusionem gesteld bij een patiënt met bewezen influenza.8,9

Behandeling

Een patiënt met influenza behoeft meestal alleen ondersteunende behandeling. Er is discussie over de toepassing van neuraminidaseremmers (oseltamivir en zanamivir). Volgens een systematische Cochrane-review is er onvoldoende bewijs om een conclusie te kunnen trekken over de effectiviteit hiervan op de virustransmissie en complicaties.14 Wel lijkt er bewijs te zijn dat deze middelen de ziekteduur iets bekorten.14 De RIVM-richtlijn voor de behandeling met antivirale therapie stelt dat alle patiënten met influenza die ziek genoeg zijn om opgenomen te worden, in aanmerking komen voor neuraminidaseremmers.15 In de populatie van de ziekste patiënten – IC-patiënten – is weinig gerandomiseerd onderzoek verricht. Het effect van neuraminidaseremmers in deze populatie is mogelijk onderschat in de studies bij gezondere patiënten.5

De beschikbare literatuur geeft geen duidelijk bewijs voor de effectiviteit van neuraminidaseremmers. Wel zijn er bij deze middelen relatief weinig bijwerkingen en contra-indicaties.5 Bij ernstig zieke patiënten – bij wie de virusuitscheiding lang blijft bestaan – kan overwogen worden om wel neuraminidaseremmers te geven. Een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek uit 2014 toonde aan dat de virusverspreiding statistisch significant afnam bij patiënten die na 48 uur waren begonnen met een neuraminidaseremmer; de ziekteduur werd met gemiddeld 1 dag bekort.16

Een specifiek effect van neuramidaseremmers op neurologische symptomen is niet aangetoond. Een studie bij kinderen liet geen effect zien; onder volwassenen is dit nog niet voldoende onderzocht.12,17 Ook studies over de effectiviteit van corticosteroïden ontbreken.17

Aangezien influenza in principe een zelflimiterende aandoening is en het effect van neuraminidaseremmers en corticosteroïden op de neurologische symptomen nog onduidelijk is, lijkt het advies te zijn om alleen ondersteunende therapie te bieden. Toch is het begrijpelijk dat patiënten met influenza in de praktijk – afhankelijk van de ernst van het beeld en zolang de verwekker onduidelijk is – in het begin vaak breed worden behandeld met onder andere antivirale middelen (neuraminidaseremmers of aciclovir), antibiotica en corticosteroïden.

Preventie van influenza

De hoeksteen van influenzapreventie is de grootschalige actieve immunisatie van hoog-risicogroepen en zorgmedewerkers met een influenzavaccin. Het vaccin bevat een geïnactiveerd virus met hemagglutinine en neuraminidase. Dit vaccin is gericht tegen de influenza A- en B-virusstammen waarvan op basis van wereldwijde surveillancegegevens wordt verwacht dat ze het betreffende seizoen gaan circuleren.5

Het is onbekend of vaccinatie de neurologische symptomen mitigeert. Door de heterogeniteit in de onderzochte populaties kunnen we op basis van de huidige literatuur geen harde uitspraak doen over de effectiviteit van vaccinatie.5 Wel lijkt vaccinatie van risicogroepen – voorafgaand aan besmetting of voordat zich complicaties voordoen – een gunstig effect te hebben op preventie van influenza en bijkomende complicaties.5 Deze effecten zijn het grootst tijdens een epidemie en als het vaccin goed ‘past’ bij de circulerende virusstammen.5

Mogelijkerwijs is het beloop milder bij een gevaccineerde patiënt die toch influenza krijgt en treden daarbij geen neurologische symptomen op. Wij weten echter niet wat de vaccinatiestatus van onze patiënten was.

Wat had er anders gekund?

De opname en behandeling van de beschreven patiënten zijn ongecompliceerd verlopen. Voor de volledigheid was het goed geweest om de viral load van de patiënten te volgen, om het beloop hiervan met het herstel te kunnen vergelijken.

Daarnaast hadden wij patiënt C eerder op influenza kunnen testen, zodat we de diagnose eerder hadden kunnen stellen. Mogelijkerwijs hadden neuraminidaseremmers het ziektebeloop dan verkort. Het is echter discutabel of deze behandeling effect zou hebben gehad op de klinische uitkomsten, en dan vooral op de neurologische symptomen. Nu kwam de diagnose laat in het proces, toen de patiënt al langzaam herstelde. Daarom zagen wij af van behandeling met een neuraminidaseremmer.

Dames en Heren, neurologische symptomen bij volwassenen met influenza zijn relatief onbekend en onbegrepen. Dit kan leiden tot dilemma’s in het diagnostische proces. Een atypische presentatie leidt er al snel toe dat een groot arsenaal aan diagnostiek wordt ingezet, waaronder invasieve diagnostiek, aangezien influenza niet het eerste is waar aan gedacht wordt bij neurologische symptomen. Ook bij onze patiënten bleek uit microbiologisch onderzoek onverwachts dat een influenzavirus de verwekker was van een onbegrepen encefalopathie.

Influenza hoort in de differentiaaldiagnose bij een onbegrepen neurologisch beeld, met name in het influenzaseizoen of als de patiënt gereisd heeft in een gebied met actieve influenzatransmissie. In deze gevallen is het advies om een PCR-bepaling op influenza te doen. Het is belangrijk om te beseffen dat neurologische symptomen van influenza niet alleen voorkomen bij patiënten met een verhoogd risico op een gecompliceerd beloop van influenza.