Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, en de sectie kinderlongziekten van de Vereniging voor Kindergeneeskunde

Vergadering gehouden op 28 april 1990 te Utrecht

D.S.Postma, T.E.J.Renkema, J.B.Wempe, B.Auffarth en G.H.Koëter (Groningen), Prognose en interventie bij de oudere CARA-patiënt

Bij de oudere CARA-patiënt staat allergie meestal niet op de voorgrond, terwijl er sprake is van een toegenomen luchtwegobstructie, gemeten als expiratoire een-secondecapaciteit (ESC), en een verhoogde prikkelbaarheid van de luchtwegen voor niet-allergische prikkels (hyperreactiviteit). De prognose bij deze patiënten wordt met name bepaald door de rookgewoonten, de hoogte van de ESC, de reversibiliteit ervan door medicamenten en de mate van hyperreactiviteit. Het lijkt aannemelijk dat de prognose te verbeteren is, als men in deze factoren ingrijpt. Inderdaad gaat bij patiënten die het roken staken, de ESC gedurende de jaren hierna minder achteruit dan bij degenen die doorroken.

Het is tot nu toe niet bekend of therapie de prognose bij de oudere CARA-patiënt verbetert. Inhalatiesteroïden kunnen in enkele weken de hyperreactiviteit verbeteren bij de allergische ‘astma’-patiënt, voornamelijk door de anti-inflammatoire eigenschappen. De mate van hyperreactiviteit lijkt de ernst van chronische luchtweginflammatie te weerspiegelen. Het inflammatoire celtype bij de oude CARA-patiënt verschilt echter van dat bij de ‘astma’-patiënt. Een gunstig effect bij de oudere CARA-patiënt is dus nog onzeker.

Eigen onderzoek

Retrospectieve onderzoekingen laten zien, dat orale corticosteroïden in een dosis van meer dan 7,5 mgdag de achteruitgang van de ESC tijdens het gebruik vermindert. Dit effect laat echter 6 tot 24 maanden op zich wachten. Twee kortdurende onderzoekingen met inhalatiesteroïden laten geen effect zien op de hyperreactiviteit en een gering of geen effect op de ESC. Een recente, dubbelblinde studie met een follow-up van 2 jaar laat echer een goed effect van inhalatiesteroïden op de ESC, het aantal ziektedagen en de ernst van de symptomen zien. Dit biedt een nieuw perspectief voor de behandeling van de oudere CARA-patiënt.

F.J.J.van den Elshout, C.L.A.van Herwaarden, J.Molema en H.Th.M.Folgering (Groesbeek), Het opsporen van inspanningsastma met de geforceerde oscillatietechniek

Metingen van een door inspanning geïnduceerde bronchoconstrictie, verkregen met de oscillatietechniek volgens Landser et al., werden vergeleken met de flow-volume-gegevens.1 De weerstand gemeten bij 8 Hz (Rrs8) wordt beschouwd als een maat voor de bronchiale diameter.

Vijftig patiënten met een aangetoonde bronchiale hyperreactiviteit werden onderzocht: 30 mannen, 20 vrouwen, gemiddelde leeftijd 23,2 (2,5) jr, gem. FEV₁: 87,0 (16,6) predicted, gem. MEF₅₀: 64,9 (24,3) pred., provocatiedosis (PC₂₀) 0,85 (1,7) mg histamineml; allergie (huidtest): 45 pos., 5 neg. De patiënten ondergingen een tredmolentest volgens de richtlijnen van Eggleston et al.2 Meting van de oscillatoire weerstand (3 x) gevolgd door het flow volume (2 x) vond plaats vóór de inspanning en 1, 3, 6, 9, 12, 15 en 20 min. na de inspanningstest. De relatieve veranderingen werden berekend: ((na-voor)voor) x 100. Gemiddeld daalde de FEV₁ met 28,5 (2,6) en de PEFR met 28,4 (2,4); de Rrs8 steeg met 78,8 (8,8). De relatieve veranderingen waren sterk aan elkaar gecorreleerd: R = 0,81 (?FEV₁ en ?Rrs8) en R =-0,83 (?PEFR en ?Rrs8), p 1 was op de dag 1: 34,1 (3,6), op dag 2: 33,6 (2,7) en van de PEFR: 33,2 (4,1) en 30,2 (5,4). De Rrs8 steeg respectievelijk met 101,8 (14,1) en 100,9 (11,2). De test werd positief beschouwd bij een daling van de FEV₁ en (of) PEFR met ? 10 en bij een stijging van de Rrs8 van ? 40.

De sensitiviteit van de Rrs8 bedroeg 86,1 en de specificiteit 92,8 vergeleken met de FEV₁ en PEFR-gegevens.

Conclusie

Inspanningsastma kan met de geforceerde oscillatietechniek worden opgespoord. De veranderingen in de Rrs8 blijken sensitief. De methode is goed reproduceerbaar. Er zijn geen geforceerde manoeuvres nodig en passieve coöperatie is voldoende. Hierdoor is deze techniek zeer geschikt voor jonge kinderen.

W.M.C.van Aalderen (Groningen), Nachtelijke astma bij kinderen

Nachtelijke kortademigheidsklachten bij kinderen met astma komen veel voor. De toename van bronchusobstructie 's nachts wordt veroorzaakt door het versterkte 24-uursritme van de longfunctie. De Vries beschreef bij volwassen patiënten met bronchitis en emfyseem dat de toegenomen bronchusobstructie 's nachts samenviel met een toename in de mate van bronchiale hyperreactiviteit. We vonden een toegenomen histamine-excretie in de urine 's nachts bij een groep allergische astmatische kinderen waarbij sprake was van een toegenomen bronchusobstructie op dat zelfde tijdstip. Bij volwassen allergische patiënten met astma werd een toename van het aantal ontstekingscellen in broncho-alveolaire lavagevloeistof gevonden. Deze bevindingen wijzen erop dat er bij astmatische patiënten met nachtelijke bronchusobstructie sprake is van een toename van de mate van inflammatie 's nachts. De therapie van nachtelijke bronchusobstructie dient zich in eerste instantie dan ook toe te spitsen op behandeling met anti-inflammatoire middelen.

R.J.Roorda en J.Gerritsen (Groningen), CARA: de ontwikkeling van kind naar jong volwassene

Door verscheidene onderzoekers zijn studies uitgevoerd naar het beloop en de prognose van CARA bij kinderen. De meesten vinden op jong volwassen leeftijd bij ruim de helft van de populatie nog klachten. Een aantal factoren zouden hierbij voorspellende betekenis hebben: vooral klachten vóór het tweede levensjaar, eczeem, hooikoorts, virale luchtweginfecties, de mate van bronchusobstructie op kinderleeftijd en roken door de ouders geven een grotere kans op blijvende symptomen.

Hoewel een deel der patiëntjes met name na de puberteit in het tweede decennium een klachtenvrije periode doormaakt, blijft de aanleg tot klachten aanwezig en zullen deze zich op latere leeftijd veelal opnieuw uiten.

In een vervolgstudie van 119 kinderen van 6 tot 14 jaar met CARA, met als inclusiecriterium huisstofallergie, bleek bij na-onderzoek op volwassenen leeftijd (85 participatie) 43 nog CARA-klachten te hebben (J.Gerritsen, 1989). Hierbij waren de belangrijkste voorspellende gegevens van de kinderleeftijd de mate van bronchusobstructie (FEV₁ predicted) en de gemeten bronchiale hyperreactiviteit (PC₁₀-histamine). In de gehele groep werd een sterke afname waargenomen van de bronchiale hyperreactiviteit.

Bij een tussentijdse analyse in een tweede studie (R.J.Roorda) bij 60 van de volwassenen van een oorspronkelijke groep van 388 kinderen met CARA, allen nieuwe patiënten van 8-12 jaar, die tussen 1972 en 1976 de polikliniek kinderlongziekten bezochten, bleek nog 77 klachten te hebben. De symptoomscore was van kinder- naar volwassenleeftijd afgenomen. Dit was bij vrouwelijke patiënten minder duidelijk dan bij mannen, waarbij een groter percentage vrouwen klachten hield. In geval van blijvende klachten bleek de gemiddelde bronchiale hyperreactiviteit (PC₁₀-histamine) enigszins te zijn toegenomen, bij personen zonder klachten was de gemiddelde hyperreactiviteit verminderd. Noch FEV₁ noch PC₁₀-histamine op de kinderleeftijd leken in deze studie van prognostische betekenis. Het is verontrustend dat slechts een klein deel der patiënten nog onder medische begeleiding staat, en ook slechts een kleine minderheid onderhoudsmedicatie gebruikt.

E.J.Duiverman, C.F.M.Gijsbers, J.M.Kouwenberg, J.Potkamp en J.E.Prinsen ('s-Gravenhage), Betekenis van de voedingstoestand bij cystische fibrose

Kinderen met cystische fibrose (CF) blijken vaak een lager geboortegewicht te hebben, en de gemiddelde lengte- en gewichtstoename tijdens kinderleeftijd is lager dan in het algemeen. Zij vertonen vaak een achterstand van de skeletleeftijd en vertraagde puberteitsontwikkeling. De mate van ondergewicht correleert met de pulmonale toestand. De caloriebehoefte bedraagt 130-140 van normaal voor de leeftijd. Klachten gaan vaak gepaard met een slechte eetlust. Mogelijk is dat één van de factoren die leiden tot groeiretardatie. Vetbeperkt dieet wordt niet langer gepropageerd, enteric coated pancreasenzymsuppletie betekent een grote verbetering wat betreft voedingsmogelijkheid bij CF. Verscheidene studies hebben verband gelegd tussen de ernst van de respiratoire afwijkingen en de voedingstoestand bij CF. De voedingstoestand van een patiënt met een relatief slechte longfunctie is vaak slecht, en ook het omgekeerde is vaak het geval. De vraag is wat oorzaak en wat gevolg is. Het is waarschijnlijk dat longfunctie en voedingstoestand elkaar wederzijds beïnvloeden. Respiratoire infecties doen de voedingstoestand verslechteren, omdat de caloriebehoefte onder die omstandigheden groter is terwijl de eetlust juist minder is. De kans op infecties neemt toe bij een slechte voedingstoestand. Het verdient daarom aanbeveling tijdens een infectie zorg te dragen voor hyperalimentatie per nachtelijke sondevoeding, of door middel van intraveneuze voeding. Nu steeds meer aanwijzingen gevonden worden dat de voedingstoestand van een CF-patiënt een belangrijk prognostisch gegeven is, moet aan optimaliseren van de voedingstoestand grote aandacht geschonken worden. Oók reeds in een fase dat deze voedingstoestand nog ‘goed’ is. Argumenten voor een ‘zeer agressief beleid’ door middel van maag- of jejunumsondevoeding kunnen derhalve zeker verdedigd worden.

J.M.M.van den Bosch, A.Brutel de la Rivière (Nieuwegein), Longtransplantatie

Op 18 september 1989 werd de eerste enkelzijdige longtransplantatie in Nederland uitgevoerd. Deze transplantatie vond plaats bij een 37-jarige vrouw met een totale respiratoire insufficiëntie op basis van een bronchiolitis obliterans na dpenicillaminegebruik wegens een reumatoïde artritis. Een rechtszijdige longtransplantatie werd uitgevoerd. Het verloop was voorspoedig. Subjectief en objectief ontstond een duidelijke verbetering. De vitale capaciteit verdubbelde na de operatie. Na 6 maanden was het aandeel van de getransplanteerde long zowel qua circulatie als ventilatie 85.

Na de eerste longtransplantatie in 1963 volgde een periode van mislukkingen en uitermate slechte resultaten. Het is de verdienste van de Toronto Longtransplantatie Groep na uitgebreid onderzoek in het laboratorium en bij proefdieren de longtransplantatie in het begin van de jaren tachtig terug in de belangstelling gebracht te hebben, met nu redelijke resultaten. Sindsdien zijn in de Verenigde Staten en Europa meer dan 250 enkelzijdige en dubbelzijdige longtransplantaties uitgevoerd, waarbij meer dan 60 van de patiënten nog in leven is.

Als belangrijkste indicaties voor enkelzijdige longtransplantatie worden eindstadia van longfibrose (primair of secundair), pulmonale hypertensie (primair of secundair), emfyseem en een aantal zeldzamere longziekten (zoals bij onze patiënte) vermeld. Voor dubbelzij dige longtransplantatie komen voornamelijk eindstadia van infectieuze longaandoeningen in aanmerking, zoals patiënten met bronchiëctasieën en cystische fibrose.

E.H.J.van Haren, J.-W.J.Lammers, J.Festen en C.L.A.van Herwaarden (Nijmegen), Bronchodilatatie en bronchiale hyperreactiviteit bij volwassen patiënten met cystische fibrose

Het doel van deze studie was het vaststellen van bronchiale hyperreactiviteit (BHR) en het bepalen van het effect van bronchusverwijdende medicamenten op de longfunctie van volwassen patiënten met cystische fibrose (CF). Daartoe werden 20 CF-patiënten onderzocht: de gemiddelde leeftijd was 26 jaar (spreiding 19-43), de FEV₁ was 55,9 predicted (spreiding 15-107). BHR werd onderzocht door middel van een histamineprovocatietest en een inspanningstest, uitgevoerd op een tredmolen. MEFV-curves met lucht en met heliox werden verricht voor en na 1 mg resp. 2 mg terbutaline (T) alsmede voor en na 40 µg resp. 80 µg ipratropium bromide (IB). Density dependence werd uitgedrukt als ?MEF₅₀ = (MEF₅₀(heliox)-MEF₅₀(lucht))MEF₅₀(lucht) x 100. Na histamine-inhalatie toonden 10 patiënten BHR. De histaminedrempel correleerde niet met de longfunctie. Terbutaline veroorzaakte een sterkere bronchusverwijding bij op histamine reagerenden dan bij de niet op histamine reagerenden. Tijdens inspanning werd bronchusverwijding waargenomen (stijging PEFR van 16,9 (SD 3,4)) zonder bronchoconstrictie. Inhalatie van zowel als IB veroorzaakte significante, dosis-gerelateerde bronchusverwijding. De FEV₁ steeg 13,9 (SD 1,7) boven de uitgangswaarde na 2 mg T en 18,1 (SD 2,7) na 80 µg IB. De gemiddelde uitgangswaarde van de ?MEF₅₀ bedroeg 13,4, conform een overwegend perifere luchtwegobstructie. Na 1 mg T steeg de ?MEF₅₀ naar 24,1. IB had geen significante invloed op de ?MEF₅₀.

Geconcludeerd wordt: (1) BHR komt frequent voor bij volwassen CF-patiënten, zonder dat een verband bestaat met de longfunctie, (2) zowel T als IB geeft een dosis-gerelateerde bronchusverwijding, waarbij T mogelijk meer effect heeft op de perifere luchtwegen dan IB.

J.W.Mouton, K.F.Kerrebijn (Rotterdam), Antibiotische behandeling van pulmonale infecties bij patiënten met cystische fibrose

Cystische fibrose van de long wordt gekenmerkt door een vicieuze cirkel van obstructie door taai slijm, infectie en ontsteking, die leidt tot bronchiëctasieën. De belangrijkste verwekkers van bacteriële infecties in Nederland zijn H. influenzae, S. aureus en P. aeruginosa. P. aeruginosa wordt vooral bij oudere patiënten geïsoleerd: in het Sophia Kinderziekenhuis was per 1 januari 1988 30 van de jongere (0-5 jr) en 75 van de oudere (> 15 jr) patiënten hiermee gekoloniseerd. Criteria aan de hand waarvan wordt vastgesteld of sprake is van pulmonaire exacerbatie zijn o.a. FEV₁, sputumproduktie, gewichtsverlies en dyspnoe. Behandeld wordt, na identificatie van de verwekker, met een hoge dosering antibiotica tot het FEV₁ en de klinische conditie tot een acceptabel niveau zijn teruggekeerd. Een hoge dosering antibiotica is noodzakelijk, gezien de afwijkende farmacokinetiek bij CF-patiënten. Bijwerkingen van antibiotica, met name aminoglycosiden, worden nauwgezet gecontroleerd. Therapieschema's zijn gepubliceerd.1

Hoewel de doseringsschema's van aminoglycosiden ter discussie staan, wordt het Horrevorts-schema, een individueel aangepast doseringsinterval aan de hand van top- en dalspiegels, gehanteerd. Nieuwe inzichten in het effect van bèta-lactam-antibiotica op het afdoden van bacteriën geven aan dat continu infuus van deze middelen bij de behandeling van P. aeruginosa-exacerbaties mogelijk tot betere resultaten kan leiden.

H.G.Heijerman, W.Bakker, P.J.Sterk en J.H.Dijkman ('s-Gravenhage), Training in combinatie met hyperalimentatie bij patiënten met cystische fibrose met een pulmonaal bepaalde inspanningsbeperking

Tot op heden werd behandeling van patiënten met cystische fibrose (CF) door middel van fysieke training alleen geschikt geacht voor CF-patiënten met een matig beperkte longfunctie, zonder aan inspanning gebonden zuurstofdesaturatie. Dit onderzoek beschrijft de trainingsresultaten van 16 CF-patiënten in klinisch stabiele conditie met een ernstig gestoorde longfunctie (FEV₁ 31) en een ventilatoir bepaalde inspanningsbeperking. Tijdens inspanning trad bij alle patiënten een progressieve hypoxemie en hypercapnie op bij een lage maximale belastbaarheid (Wmax., 50 predicted). Training werd verricht op een fietsergometer, twee maal per dag 20 minuten gedurende minimaal drie weken met een continue belasting resulterend in een hartfrequentie van 75 van het voorspelde maximum. Tijdens training werd de zuurstofdesaturatie gecorrigeerd met zuurstofsuppletie tot een saturatie van minimaal 90 gemeten met een pulse-oxymeter. 13 patiënten met een Quetelet-index -2 ontvingen hyperalimentatie oraal of via nachtelijke sondevoeding (minimaal 3500 kcal24 uur). Beoordeling direct na de trainingsperiode liet een statistische significante verbetering zien van de FEV₁ (p a_CO2 in rust (p 2max (p 2-pulse (p

Geconcludeerd mag worden dat training met correctie van door inspanning geïnduceerde hypoxemie en hyponutritie een waardevolle aanvulling kan zijn in de behandeling van patiënten met CF met een ernstig beperkte longfunctie en een progressieve hypoxemie tijdens inspanning.

J.E.Overbeek en E.E.M.van Essen-Zandvliet (Rotterdam), Ervaringen met de overplaatsing van patiënten met cystische fibrose van kinderarts naar niet-pediatrisch specialist

Cystische fibrose (CF) is een ernstige ziekte waaraan een aantal jaren geleden de meeste patiënten op de kinderleeftijd overleden. Door de verbeterde zorg is de prognose verbeterd, waardoor de meeste patiënten nu volwassen worden. Patiënten die in gespecialiseerde CF-centra worden behandeld, leven langer dan patiënten die uitsluitend in perifere ziekenhuizen worden behandeld. Door de verbeterde levensverwachting is de noodzaak ontstaan om patiënten over te plaatsen naar niet-pediatrisch specialisten. Het overplaatsingsproces wordt bemoeilijkt door de volgende factoren: de hechte band tussen kinderarts en patiënt (plus ouders), onvoldoende kennis van en interesse in de ziekte bij de niet-pediatrisch specialisten, een verschil in benadering van een patiënt door de kinderarts en niet-pediatrisch specialist. Om overplaatsing succesvol te laten verlopen is het noodzakelijk een aantal stappen te nemen. De bereidheid om patiënten over te plaatsen moet worden nagegaan bij alle hulpverleners; vervolgens moet duidelijk worden wie de initiële partners aan beide kanten zijn; daarna moet een structuur ontworpen worden volgens welke de zorg voor de volwassen CF-patiënten poliklinisch en klinisch kan worden verleend. Dit houdt ook in dat er regelmatig besprekingen zijn met deelnemers van beide teams. Ten slotte moet men ervoor zorgen dat de overplaatsing een succes wordt. Om dit te bereiken is het van belang dat de meest essentiële informatie over de over te plaatsen patiënt bij de niet-pediatrisch specialist is. Een goede start bij de nieuwe dokter hangt hier in belangrijke mate van af.

Tussen 1986 en 1990 zijn in Rotterdam ongeveer 25 volwassen patiënten met CF op deze wijze met succes overgeplaatst van het Sophia Kinderziekenhuis naar de longafdeling van het Dijkzigt Ziekenhuis. Het aantal volwassen CF-patiënten dat in Dijkzigt wordt behandeld, bedraagt 43, in leeftijd variërend van 16 tot 40 jaar (met als uitzondering een patiënte van 70 jaar). In het Sophia Kinderziekenhuis worden 120 CF-patiënten behandeld in de leeftijd van 0 tot 19 jaar.

J.E.Dankert-Roelse, G.J.te Meerman en H.Scheffer (Groningen), Heterogeniteit van cystische fibrose: endogene en exogene factoren

Door de recente ontdekking van het gen en de belangrijkste mutatie die cystische fibrose (CF) veroorzaakt, kan mogelijk een deel van de variabiliteit waarmee CF zich kan manifesteren verklaard worden. Men neemt aan dat het gen voor het chloridekanaal zelf codeert, uitgaande van de huidige hypothese omtrent het basisdefect, dat bij patiënten met CF de chloridekanalen in de apicale membraan van epitheelcellen niet in staat zijn chloride-ionen uit te scheiden, en de vaststelling dat het gevonden gen codeert voor een zeer groot eiwit. De mutatie, een detectie van één enkele specifieke trinucleotidecode, die tot gevolg heeft dat het corresponderende eiwit één aminozuur mist – het fenylalanine op positie 508 – wordt aangeduid als de delta F 508-mutatie.

Niet alle patiënten met CF blijken deze mutatie te bezitten. In Noord-Europa is de frequentie ervan hoger dan in Zuid-Europa. Bij patiënten afkomstig uit Noord-Nederland blijkt de delta F 508-mutatie op 74 van de CF-chromosomen voor te komen, waaruit volgt dat 58 van de patiënten homozygoot is voor deze mutatie, 36 is heterozygoot en circa 6 heeft twee andere CF-veroorzakende mutaties. Patiënten zonder pancreas-insufficiëntie hebben deze mutatie vaak niet of alleen in combinatie met een andere mutatie. Bij deze patiënten is het ziektebeloop vaak milder dan bij patiënten met pancreasinsufficiëntie; een verschil in genetische constitutie kan hiervoor een verklaring zijn.

Hoewel patiënten met een meconium-ileus vrijwel allen homozygoot zijn voor de delta F 508-mutatie blijkt het omgekeerde niet waar: niet alle homozygote patiënten hebben een meconium-ileus. Andere endogene factoren, of exogene factoren kunnen op het ontstaan ervan van invloed zijn. Exogene factoren die mede het ziektebeloop bepalen kunnen zijn:

– het wel of niet vroeg doormaken van ernstige respiratoire virusinfecties zoals RS-virus,

– een intensief, gericht antibioticabeleid bij infectie van de onderste luchtwegen vanaf het moment van diagnose,

– het handhaven van een goede voedingstoestand van jongs af aan zodat er een normale lengtegroei is,

– zeer vroege diagnose door screening van pasgeborenen,

– multidisciplinaire behandeling in een groter (CF-)centrum.

Meer kennis omtrent de rol van de endogene factoren kan het beleid ten aanzien van de te beïnvloeden exogene factore in de behandeling van patiënten met CF in grote mate veranderen.