Is Nederland klaar voor gepersonaliseerde borstkankerscreening?

Borstkankerscreening met mammografie werkt goed voor vrouwen bij wie de borsten naast vet weinig klierweefsel bevatten. Voor vrouwen met veel klierweefsel (‘dense’ borsten) werkt deze screening beduidend minder goed. Jaarlijks worden 80.000 vrouwen gescreend met zeer dense borsten, 8% van alle deelnemers. Ten opzichte van de groep met het minste klierweefsel hebben zij niet alleen een 4 keer hogere kans op borstkanker, maar ook is bij hen de sensitiviteit van het mammografisch onderzoek maar 60%; 4 op de 10 tumoren zijn niet zichtbaar in het dense weefsel (figuur 1).1 Voor de groep vrouwen met dens, maar niet zeer dens, weefsel geldt hetzelfde. Ook zij hebben een hoger dan gemiddeld risico op borstkanker en bij hen zijn 3 op de 10 tumoren niet zichtbaar in het dense weefsel.1

Figuur 1

De vier densiteitsklassen van borstkliefweefsel bij mammografie

De Gezondheidsraad bracht onlangs een advies uit over de mogelijkheid de Nederlandse borstkankerscreening te personaliseren door MRI toe te voegen voor vrouwen met dicht borstklierweefsel.2 Ze deden dit naar aanleiding van de publicatie van de primaire uitkomsten van de DENSE-trial, waarin de effectiviteit is onderzocht van de toevoeging van MRI aan de borstkankerscreening, specifiek voor vrouwen met zeer dicht borstklierweefsel.3

Wat onderzocht de DENSE-trial en wat was het resultaat?

In de DENSE-trial is gekeken naar verschillen in het aantal intervalkankers – dat wil zeggen: tussen twee screeningsrondes gedetecteerde borstkanker – tussen een groep vrouwen met zeer dense borsten die de standaardscreening onderging (alleen een mammogram) en vrouwen die na een negatief mammogram (geen aanwijzing voor kanker) een MRI kregen. Intervalkankers en hooggradige tumoren (stadium II en hoger) vormen de beste beschikbare maat voor de overlevingskans;4,5 een daadwerkelijke overlevingsstudie zou decennia duren. De gouden standaard was histopathologie voor de verwezen vrouwen, of 2 jaar follow-up voor negatief geachte onderzoeken. Het onderzoek liet zien dat het aantal intervalkankers met > 80% afnam na het ondergaan van een MRI en dat de gevonden tumoren gemiddeld kleiner waren en minder vaak uitgezaaid naar de lymfeklieren. Doordat deze tumoren eerder gedetecteerd werden, verbeterde de prognose.

Hoe luidde het advies van de Gezondheidsraad?

Hoewel aanvullend onderzoek aantoonde dat toevoeging van MRI niet alleen effectief maar ook kosteneffectief is,2,6 en hoewel het RIVM concludeerde dat die toevoeging ook praktisch uitvoerbaar is, adviseerde de Gezondheidsraad tegen uitbreiding. Het belangrijkste argument was dat contrast-versterkte (‘contrast-enhanced’) mammografie (CEM) een goedkoper alternatief zou vormen voor MRI en dat het makkelijker te realiseren zou zijn om mammografiecapaciteit op te schalen dan MRI-capaciteit uit te breiden. De staatssecretaris van VWS wil nu gelijktijdig onderzoek laten doen naar het gebruik van CEM en naar de invoering van zowel CEM als MRI.7

Wat is contrast-versterkte mammografie?

Bij CEM krijgt de patiënt 2 minuten vóór de beeldacquisitie jodiumhoudend contrastmiddel toegediend via een intraveneus infuus. Binnen 8-10 minuten maakt de röntgenlaborant een mammogram (figuur 2). Deze tijdsspanne voorkomt dat het contrastmiddel weer verdwenen is uit eventueel tumorweefsel. De mammograaf maakt hierbij binnen enkele seconden twee identiek gepositioneerde opnamen: één met een lage röntgenenergie (22-26 kV) en één met een hogere röntgenenergie (42-45 kV). De beelden gemaakt met de lage röntgenenergie zijn identiek aan een mammografiebeeld (zie figuur 2a). De beelden gemaakt met hoge röntgenenergie zijn niet van diagnostische kwaliteit, maar worden gebruikt om een gecombineerd (‘recombined’) beeld te berekenen waarop de gebieden van contrastaankleuring zichtbaar zijn (zie figuur 2b).

Figuur 2

Contrast-versterkte mammografie

Het achterliggende principe van het gebruik van contrastmiddel is vergelijkbaar met dat van een contrast-versterkt MRI-onderzoek. Wanneer een tumor groeit, voorziet deze in toenemende mate in de eigen bloedvoorziening. Doordat de aanleg van deze tumorbloedvaten ongestructureerd verloopt, is de vaatwand van deze bloedvaatjes veelal doorlatend voor contrastmiddel, waardoor tumoren meer contrastmiddel opnemen dan hun omgeving en ‘aankleuren’.8 Een afwijking in de borst die aankleurt bij het CEM-onderzoek is daarom verdacht, maar niet bewijzend voor borstkanker. Ook goedaardige afwijkingen kleuren namelijk aan. De radioloog krijgt simultaan zowel een regulier mammogram als het gerecombineerde beeld te zien, en kan dus zowel anatomische veranderingen als eventuele contrastopname beoordelen.

CEM kan op bestaande mammografiesystemen worden geïnstalleerd. Wel is daarvoor een uitbreiding met dual-energy hardware en software nodig. Een CEM-onderzoek duurt hooguit 15 minuten. Een nadeel van CEM is het gebruik van jodiumhoudend contrastmiddel. Contra-indicaties voor dit onderzoek zijn dan ook een allergie voor deze middelen of een ernstige nierfunctiestoornis. Daarnaast is CEM niet geschikt voor vrouwen met borstimplantaten. Hoewel CEM leidt tot een 20-80% hogere blootstelling aan röntgenstraling dan digitale mammografie, blijft de blootstelling nog binnen de internationaal geaccepteerde veiligheidsmarges.9

Wat is versnelde MRI?

Een volledig MRI-protocol, met alle wegingen, duurt 25 minuten en bevat blanco T1- en soms T2-gewogen beelden en diffusie-gewogen beelden (DWI). Tegenwoordig worden deze pre-contrast-beelden gevolgd door dynamische beelden tijdens en na de inloop van het contrastmiddel. De dynamische beelden bestaan uit meerdere (15-20) snelle opnamen met een lage resolutie, gevolgd door enkele (4-6) langere opnamen met een hoge resolutie (zie figuur 3 en het supplement bij dit artikel).

Versnelde (‘abbreviated’) MRI (abMRI) is gefocust op de cruciale eerste snelle dynamische series na contrasttoediening, waarna nog één of enkele opnameseries met hoge resolutie worden gemaakt. Daardoor duurt abMRI maar 5-10 minuten. Deze versnelling gaat gepaard met een daling in diagnostische accuratesse, maar in een screeningssituatie is die daling gering.10 Andere bekende voordelen van MRI zijn het ontbreken van röntgenstraling en het feit dat allergische reacties op het contrastmiddel circa 7 keer minder vaak optreden, al zijn de absolute aantallen contrastreacties bij beide middelen gering.11

Een van de belangrijkste sterke punten van abMRI is de dynamische informatie. Al in 1999 werd aangetoond dat het voor de specificiteit vooral essentieel is hoe snél een afwijking aankleurt, en ook of die weer uitwast; dat is belangrijker dan de aankleuring op zich.12 Dankzij de dynamische informatie nam de specificiteit toe van minder dan 37% naar 83%.12 Dat was in 1999. In 2019 werd in de DENSE-trial, waarin naast de opnamen zoals 1999 ook de vróege snelle dynamische fasen werden meegenomen, een specificiteit van 95% bereikt.3 Een voorbeeld hiervan is te zien in figuur 3. Hoewel het mammogram niet afwijkend was (figuur 3a en 3b), liet de MRI talloze aankleurende afwijkingen zien (figuur 3g). Naast de morfologie (figuur 3e en 3f) zijn het vooral het tempo waarin deze afwijkingen aankleuren (figuur 3d), en de manier waarop ze weer uitwassen (kleuren in figuur 3g) die het mogelijk maken benigne van maligne afwijkingen te onderscheiden.

Figuur 3

Vergelijking van mammografische beelden met MRI-opnamen bij dens borstweefsel

Deze opnamen werden gemaakt in het kader van de DENSE-trial

Een tweede belangrijke parameter is de diagnostische accuratesse van MRI voor kleine afwijkingen. Bij de screening gaat het per definitie om vrouwen met nog onopgemerkte tumoren. Screening is prognostisch zinvol als deze tumoren worden gedetecteerd nog voordat ze zijn uitgezaaid naar de lymfeklieren. In de Nederlandse screening lag de mediane grootte van met MRI gedetecteerde tumoren onder de 10 mm (interkwartielafstand: 6,8-12); dat is ínclusief de altijd wat grotere ‘non-massa-aankleuringen’ die wijzen op ductaal carcinoma in situ.

Zijn CEM en abMRI beide geschikt voor borstkankerscreening?

In de tabel staan de belangrijkste verschillen tussen CEM en abMRI in techniek, uitvoering en contra-indicaties.

Tabel

Vergelijking van de eigenschappen van abMRI en CEM bij screening op borstkanker

De onderzoeken waarin de diagnostische accuratesse van MRI als screeningsmethode is vastgesteld, hebben een hoge bewijskracht. De genoemde gerandomiseerde DENSE-trial onderzocht 10 jaar lang de Nederlandse borstkankerscreening. Daarbij werd voor aanvullende MRI een specificiteit van 95% en een sensitiviteit van eveneens 95% aangetoond, vergeleken met 60% voor mammografie bij vrouwen in dezelfde densiteitsgroep. In de vervolgrondes van de screening steeg de specificiteit naar 97%, doordat de beelden vergeleken konden worden met die van de eerdere screeningsrondes. Als een vrouw tot haar 75e meedoet aan het bevolkingsonderzoek, betreft dat slechts éénmaal een eerste ronde en voor meer dan 90% vervolgrondes.

Het is in deze discussie belangrijk te beseffen dat ‘versnelde’ MRI (abMRI) niet een andere techniek is dan ‘volledige’ MRI. Het gaat in beide gevallen om dezelfde techniek, maar bij abMRI worden alleen de beelden vlak voor en vlak na toediening van contrast opgenomen. De eerste analyses laten dan ook zien dat de accuratesse van abMRI vergelijkbaar is met die van volledige MRI.10

Bij het opzetten van de DENSE-trial werd het belang van abMRI reeds onderkend. Vanaf het begin van de trial is abMRI opgenomen in het protocol. De scanprocedure begon met beelden die deel uitmaken van het volledige protocol, gevolgd door het abMRI-gedeelte, en eindigde met de laatste beelden van het volledige protocol (zie de figuur in het supplement). De screeningsperformance van abMRI is dus uit de DENSE-data te halen. Die analyse is reeds ingezet. Tot die analyse gereed is, moet de implementatie van MRI in de borstkankerscreening volgens het standaardprotocol (volledige MRI) gebeuren.

De eerste resultaten van CEM zijn veelbelovend. De prestaties zijn duidelijk hoger dan van conventionele mammografie, en mogelijk zelfs gelijk aan die van MRI.13 De huidige kennis is echter gebaseerd op retrospectieve studies en prospectieve studies van slechts één centrum. Of CEM bij screening ook zo goed presteert als het gaat om kleine tumoren, is nog niet bekend. Daarom is aanvullend onderzoek nodig voordat CEM in de borstkankerscreening geïmplementeerd kan worden.

Hoe zijn vrouwen met dense borsten het beste geholpen?

Uit de voorgaande overwegingen volgt een duidelijk pad naar succes: begin met de implementatie van volledige MRI, dat een bewezen effectieve en kosteneffectieve methode is om vrouwen met dense borsten te screenen. Doe dat in een opzet die gelijktijdige validatie van CEM en abMRI mogelijk maakt.

Hiermee wordt verder jarenlang uitstel voorkomen, wat van groot belang is voor meer dan 100.000 Nederlandse vrouwen. Voor hen vermindert de borstkankersterfte: volgens het rapport van de Gezondheidsraad leidt het aanbieden van een MRI 1 keer in de 4 jaar tot een verbetering van de overlevingswinst door screening van 73%.2 Een op basis van de DENSE-data gekalibreerd model laat zien dat per 766 gescreende vrouwen 19 levens worden gered in plaats van 11, zoals nu met 2-jaarlijkse mammografie. Bovendien maakt de vroegtijdige diagnose dat met een minder ingrijpende behandeling kan worden volstaan.

Ook voor de wetenschap en de maatschappij is veel winst te behalen. Validatie van abMRI, parallel aan het gefaseerd uitrollen van aanvullende MRI-screening, betekent een belangrijke verdere efficiëntieslag, doordat de scantijden bekort kunnen worden. Dat leidt tot verdere kostenreductie van een screeningsmethode die al kosteneffectief is. Het Gezondheidsraad-rapport laat zien dat voor aanvullende MRI de kosten per gewonnen QALY ruim onder de internationale standaard liggen.2

Validatie van CEM als screeningmodaliteit voor vrouwen met zeer dense borsten biedt een mogelijk antwoord op de vraag wat te doen met de grote groep vrouwen die ook dense borsten hebben, maar net buiten de categorie ‘zeer dens’ vallen. Waarschijnlijk hebben ook zij baat bij meer gepersonaliseerde screening.

Tot slot

Uitrollen van aanvullende screening in Nederlandse ziekenhuizen, conform het advies van het RIVM, met gecentraliseerde kwaliteitsbewaking door het Landelijk Referentiecentrum voor Bevolkingsonderzoek (LRCB), biedt een uitgelezen kans om kunstmatige intelligentie te introduceren in de screening op borstkanker. De potentiële winst hiervan is groot; de methoden zijn al grotendeels ontwikkeld en wachtend op validatie in de praktijk.14,15 De noodzakelijke landelijke validatie is lastig te organiseren, en dat is juist wat het voorgestelde implementatiepad mogelijk maakt.

Om dit pad te kunnen bewandelen is eensgezindheid vereist, evenals een goede samenwerking tussen Nederlandse ziekenhuizen onderling en met de screeningsorganisaties. Dat dit haalbaar is heeft 10 jaar DENSE-trial laten zien.