Multi-orgaanfalen door colchicine-intoxicatie

Inleiding

Colchicine is afkomstig uit extracten van de herfsttijloos, Colchicum autumnale (figuur). De herfsttijloos is een plant behorende tot de leliefamilie, die ook in Nederland voorkomt, met name in Limburg. Colchicine is een effectief geneesmiddel gebleken tegen acute jichtaanvallen, zoals onlangs is besproken in dit tijdschrift.1 Het wordt eveneens gebruikt in de behandeling van familiaire mediterrane koorts, de ziekte van Behçet en bij levercirrose.

De aanbevolen dosering bedraagt 0,5-1 mg elke 2 uur, tot de aanval vermindert of tot maag-darmklachten optreden, met een maximum van 6 mg per aanval.1 De therapeutische breedte van colchicine is echter zeer smal; letale intoxicatieverschijnselen zijn al beschreven vanaf 7 mg.2 Ook is de vergiftiging met herfsttijloos bekend, met name bij kinderen. Opvallend is dat het vee de bladeren en de bloemen van de herfsttijloos altijd laat staan.3

De ernstige gevolgen van een colchicine-intoxicatie worden geïllustreerd aan de hand van de volgende ziektegeschiedenis.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 61-jarige vrouw, werd opgenomen op de afdeling Inwendige Geneeskunde wegens een poging tot zelfdoding door middel van colchicine. Ze was gedurende langere tijd depressief, waarbij ze reeds meermaals met suïcide gedreigd had. Enkele uren voor opname had ze 24 tabletten colchicine à 1 mg van haar echtgenoot ingenomen.

Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-zieke, heldere, somber gestemde vrouw gezien. De polsslag was 72 per minuut, de bloeddruk bedroeg 13090 mmHg, de lichaamstemperatuur was 36,5°C. Bij het verdere lichamelijke onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Oriënterend laboratoriumonderzoek toonde evenmin afwijkingen aan. Patiënte werd behandeld met maagspoeling, achterlating van actieve kool en natriumsulfaat. De toediening van actieve kool werd enige keren herhaald. Binnen 2-3 uur na opname werd zij misselijk, zij braakte en kreeg diarree. Dertig uur later bestond er een geleidelijk dalende bloeddruk met anurie, ondanks ruime parenterale vochttoediening. Derhalve werd patiënte 38 uur na opname overgeplaatst naar de afdeling Intensive Care. Ten tijde van de overplaatsing had patiënte een ademstilstand, waarvoor ze werdt geïntubeerd en beademd. De bloeddruk bedroeg vervolgens 6540 mmHg, de polsslag was 75 per minuut, de lichaamstemperatuur 38,5°C. Over hart en longen werden geen afwijkingen gehoord.

Bij laboratoriumonderzoek viel nu op dat het aantal leukocyten was gestegen van 4,5 x 10⁹l tot 22,5 x 10⁹l,het bloedbeeld toonde een leuko-erytroblastose. De segmentkernigen zagen er merkwaardig uit, waarbij pseudo-Pelger-Huët-cellen opvielen. Het aantal trombocyten was gedaald van 344 x 10⁹l tot 119 x 10⁹l, terwijl de protrombinetijd en cefalinetijd sterk verlengd waren, respectievelijk 26,5 s (controlewaarde 10,9 s) en 184 s (normaal aco₂) 39 mmHg, arteriële zuurstofspanning (P_ao₂) 57 mmHg (bij een inspiratoir zuurstofpercentage van 60), standaard-bicarbonaat 12,9 mmoll. Het lactaatgehalte werd niet bepaald. De colchicinespiegel, afgenomen 38 uur na opname, bedroeg 20 ngml serum (bepaald door middel van vloeistofchromatografie onder hoge druk). Het ECG was ten opzichte van het ECG bij opname veranderd en toonde een boezemtachycardie met een frequentie van 150 per minuut met 2:1-geleiding. De elektrische hartas was naar links gedraaid en de QRS-complexen waren verbreed (0,12 s) met afwijkende ST-T-segmenten. Röntgenonderzoek van de thorax toonde een diffuus vlekkig beeld zonder luchtbronchografie, de diameters van hart en vaatstelsel waren normaal. Voor een beter inzicht in de hemodynamiek werd een Swan-Ganz-catheter ingebracht. Hierbij viel op dat de drukken in de A. pulmonalis niet verhoogd waren. De capillaire wiggedruk bedroeg 10 mmHg.

Er werd geconcludeerd dat er shock bestond op basis van een colchicine-intoxicatie, mogelijk gecompliceerd door een sepsis. Gezien de bloedgaswaarden, de wiggedruk en de thoraxfoto bestond er een ‘adult respiratory distress syndrome’ (ARDS). Patiënte werd behandeld met parenterale vochttoediening op geleide van hemodynamische bepalingen, cardiostimulantia en, na afname van bloedkweken, met amoxicilline en gentamycine. Ondanks deze behandeling overleed patiënte 5 uur na overplaatsing met verschijnselen van een irreversibele shock. De bloedkweken bleken later positief voor Escherichia coli, gevoelig voor de gegeven antibiotica. Obductie werd niet verricht.

Beschouwing

Zoals deze ziektegeschiedenis duidelijk aantoont, veroorzaakt intoxicatie met colchicine zeer ernstige ziekteverschijnselen. De gevonden colchicinespiegel in het serum was dan ook erg hoog met betrekking tot het tijdstip van inname.4 De patiënt overleed ten slotte aan een irreversibele shock met tekenen van multi-orgaanfalen.

De klinische verschijnselen van colchicine-intoxicatie worden in 3 opeenvolgende stadia ingedeeld.5

– Het eerste stadium, dat enkele uren na de inname begint, wordt gekenmerkt door klachten zoals buikpijn, misselijkheid, braken en diarree, gepaard gaande met tekenen van volumedepletie en leukocytose.

– Pas in het tweede stadium, dat 24 tot 72 uur na de inname begint, treden de levenbedreigende complicaties op. Met betrekking tot het centrale zenuwstelsel kan bewustzijnsdaling tot coma voorkomen, soms gepaard gaande met paresen of insulten.67 De circulatie wordt bemoeilijkt door hypovolemie, veronderstelde cardiotoxiciteit van colchicine en secundaire sepsis.8 Met betrekking tot de respiratie kan zwakte van de ademhalingsspieren ontstaan en bovendien ARDS.9 Het laatste was ook het geval bij onze patiënte, zoals bleek uit de thoraxfoto en de bloedgasanalyse: tijdens beademing was de arteriële zuurstofspanning sterk verlaagd, ondanks een hoge inspiratoire zuurstofconcentratie; dit duidt op ‘shunting’. Wat betreft de tractus digestivus bestaat het gevaar van een paralytische ileus en levercelbeschadiging.1011 Doordat de tractus digestivus bekleed is met snel delende cellen, kunnen bij een colchicine-intoxicatie afwijkingen aan de mucosa ontstaan, een porte d'entrée voor bacteriën.11 Dit kan het optreden van secundaire sepsis verklaren. Met betrekking tot de tractus urogenitalis bestaat er vaak een oligurische nierinsufficiëntie. Deze kan niet alleen verklaard worden door prerenale factoren, daar ook hematurie of proteïnurie kunnen voorkomen.9 In het bloedbeeld valt vaak een granulocytopenie op,9 soms met pseudo-Pelger-Huët-cellen,12 en een trombocytopenie, hetgeen tevens met diffuse intravasale stolling kan samenhangen.9 Bij onze patiënte kwamen veel van de genoemde complicaties voor, inclusief de secundaire sepsis.

– Het derde stadium treedt in na een week – als de patiënt het tweede stadium overleeft – met haaruitval en leukocytose.6

Een specifiek antidotum tegen colchicine is helaas niet voorhanden. De primaire behandeling bestaat derhalve uit maagspoeling, toediening van actieve kool (Norit),13 en laxeren, bijvoorbeeld met natriumsulfaat. Colchicine wordt na inname snel geresorbeerd in de tractus digestivus, waarbij de hoogste bloedspiegel ½-2 uur na inname wordt bereikt. Het wordt deels door de lever gemetaboliseerd, deels uitgescheiden in de gal, waarbij een enterohepatische kringloop ontstaat.14 Teneinde deze kringloop te doorbreken, is het van groot belang de actieve kool, die colchicine absorbeert,15 herhaald toe te dienen (bijvoorbeeld 20-50 g iedere 2 uur). Slechts 10-20 van de colchicine wordt uitgescheiden in de urine. Gezien de korte halfwaardetijd en de hoge affiniteit van colchicine voor de weefsels dient met de elementen in de behandeling die erop gericht zijn de absorptie te beperken, direct na inname te worden begonnen en zal hemodialyse, gericht op versnelde eliminatie, op kinetische gronden niet effectief zijn.916 Uiteraard dient men eventuele complicaties, zoals shock, metabole ontregelingen of ademstilstand, symptomatisch te behandelen. Bij vermoeden van sepsis dient men na afname van de kweken direct te beginnen breed-spectrumantibiotica toe te dienen.

Een intoxicatie met colchicine is een zeer ernstig, vaak dodelijk ziektebeeld, waarbij veel orgaansystemen zijn betrokken. Omdat er de eerste uren veelal nauwelijks tot geen symptomen zijn, is een intoxicatie met colchicine zeer verraderlijk: mede vanwege de onbekendheid met het beeld wordt aanvankelijk de ernst ervan nogal eens onderschat en wordt er te laat tot actie overgegaan.

Gezien de geringe therapeutische breedte van colchicine mag men de aanbevolen doseringen beslist niet overschrijden.

Wij danken dr.J.van der Lelie, internist, voor de beoordeling van het perifere bloedbeeld van patiënte, mw.J.C.Filedt-Kok, apotheker, voor het bepalen van de colchicinespiegel, en mw.S.Verberg-van Putten, apotheker, voor de waardevolle adviezen.