Methotrexaat veilig, mits juist voorgeschreven

Hoe kunnen we methotrexaat veilig noemen? De incidentie met letale gevallen vanaf 1996 doet anders geloven. Uiteraard moeten we de vele patiënten die dit middel gebruiken niet angstiger maken dan noodzakelijk, maar dat geldt niet voor de artsen en apothekers. Immers, het aanzienlijke jaarverbruik suggereert een veilig middel. Een voorbeeld van schijnveiligheid. Waarom is methotrexaat niet veilig? Het middel is een zeer sterk werkzame antimetaboliet, dat op celniveau inwerkt.

Empirisch (niet wetenschappelijk aangetoond) blijkt dat langdurige toediening van lage dagelijkse doseringen toxisch is. Daarom kan slechts hypothetisch worden gesteld dat de cellen tijd nodig hebben om te herstellen. Dit fenomeen wordt 'rescue' genoemd, al of niet versneld met foliumzuur of folinezuur. Ook weer geheel empirisch bedraagt de rescue 6 dagen, na elke wekelijkse gift. De patiënt met een ernstige neutropenie na wekenlang dagelijks gebruik, heeft een hele kleine kans op herstel, ondanks rescue met folinezuur. Deze bevinding, berustend op casuïstiek, is ook nog niet verklaard. Dat maakt methotrexaat onveilig in gebruik.

Helaas wordt nog niet algemeen gewaarschuwd voor dit gebruiksrisico. Het toxisch profiel van methotrexaat dient te worden bijgesteld. 7 x 1 maal per dag is veel toxischer dan 1 maal per week, ook al zou de totale weekdosis in beide gevallen gelijk zijn. De auteurs van de methotrexaatartikelen zijn veel te optimistisch: 'Wij geven praktische adviezen'. Maar of die effectief zijn, waag ik op grond van jarenlange casuïstische verzameling te betwijfelen. Ik had liever gezien dat de auteurs vanuit een 'risk assessment'-model hadden geredeneerd. Dan was methotrexaat als een risicomiddel gepositioneerd. Dan ontsnappen de artikelen wellicht minder aan de aandacht van hen, die het middel niet goed kennen. Dan waren adviezen krachtiger van aard geweest. Dan was voorgesteld om het voorschrijven van methotrexaat tot een voorbehouden handeling te maken (aanpassing BIG-wet). Dan waren alle apotheekcomputers op alarm gesprongen (aanpassing G-standaard). Dan waren de verpakkingen aangepast (op aandringen van het College). Dan waren minder patiënten overleden, wanneer we eerder zo hadden gehandeld. Veel maatregelen worden immers genomen vanuit Kwaliteitsdenken ('aanbevelingen' worden gedaan bij voldoende aantal gevallen) of vanuit risicodenken (herhaling uitsluiten, omdat de kans groot is en de gevolgen ernstig). Ik kies voor het laatste model van harde maatregelen. De patiënten hebben daar recht op.

Parnassia, Den Haag

Wim van der Pol, apotheker en risicomanager

Off-labelgebruik van geneesmiddelen vereist transparantie, maar de wetgever denkt daar anders over. In de Geneesmiddelenwet is artikel 68 weliswaar als amendement opgenomen, maar de apotheker kent hiermee nog steeds de reden van het voorschrijven niet. Artikel 68: 'Het buiten de door het College geregistreerde indicaties voorschrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer daarover binnen de beroepsgroep protocollen of standaarden zijn ontwikkeld. Als de protocollen en standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelend arts en apotheker noodzakelijk.'

Inspecteur Josée Hansen verklaarde op het symposium Honderd jaar farmacologie (13 mei 2008 te Utrecht) dat de helft van de geneesmiddelen off-label wordt voorgeschreven, driekwart van de gebruikers de bijsluiter niet leest, in de helft van de gevallen de richtlijnen niet zijn gevolgd, en heel vaak het geneesmiddel niet gebruikt wordt volgens voorschrift. Ook de Inspectie voor de Gezondheidszorg mist het feit dat de indicatie op het recept ontbreekt. Dit voorstel van de vorige minister is door de artsenorganisaties afgeschoten. Zolang de apotheker de indicatie van voorschrijven niet kent, vervalt de belangrijkste ingang tot het voorlichten van de patiënt. De apotheker is de laatste schakel die de indicatie zou kunnen controleren, en daarmee ook het off-labelgebruik. Het ministerie van Economische Zaken heeft dat verboden.

Leidschendam
J.C. Kortekaas, apotheker

Allereerst willen wij collega’s Van der Pol en Kortekaas hartelijk danken voor hun reactie op ons artikel over MTX. Wij geven graag onze reactie op hun opmerkingen. Met veilig bedoelen wij dat MTX veilig gebruikt kan worden als het wekelijks gebruikt wordt met de juiste controles. Uiteraard is dagelijks gebruik niet veilig, we proberen juist aandacht te krijgen voor het feit dat MTX de laatste jaren regelmatig per vergissing dagelijks is gebruikt in plaats van wekelijks. Inderdaad is de registratie van incidentie van letale gevallen vanaf 1996 toegenomen maar ook het MTX gebruik is vanaf die tijd sterk gestegen. De opmerking dat het aanzienlijk gebruik een schijnveiligheid suggereert, kunnen wij niet goed plaatsen. In onze visie is MTX dat wekelijks en onder de juiste controles gebruikt wordt veilig. Juist de sterke toename in gebruik zou immers bij een zogenaamde schijnveiligheid meer problemen gegeven hebben. Collega Van der Pol beschrijft terecht de toxische effecten bij dagelijks gebruik. Ons artikel is echter juist bedoeld als waarschuwing om foutief dagelijks gebruik te voorkómen en te wijzen op de verschillende oorzaken die tot de doseringsfouten geleid hebben. Met ons artikel hebben we aandacht willen vragen voor het risico op onjuist gebruik bij MTX en de risico’s die een foutief dagelijks in plaats van wekelijks gebruik met zich mee brengen. De aanbevelingen die collega Van der Pol doet, zijn ook terug te vinden in ons artikel. Het voorschrijven van MTX is al een voorbehouden handeling, want het kan alleen door een arts worden voorgeschreven. Ook wij pleiten voor een alarmbel als MTX in de eerste lijn dagelijks wordt voorgeschreven, maar dit ligt niet aan de G-Standaard, die heeft deze controle al vijf jaar geleden ingebouwd. In ons artikel vermelden we dat ‘een aantal medicatiebewakingssystemen, nu meer dan vijf jaar na de invoering van de ‘nieuwe’ doseringscontrole in de G-Standaard deze methodiek nog niet (volledig) heeft ingebouwd.’ Misschien dat druk vanuit de gebruikersverenigingen er voor kan zorgen dat deze controle wel wordt ingebouwd? Verder melden wij ook in ons artikel dat het College inderdaad gezorgd heeft voor aanpassing van de verpakkingstekst. Door het schrijven van dit artikel met deze aanbevelingen hopen we samen met collega Van der Pol dat MTX niet meer ten onrechte dagelijks wordt voorgeschreven en afgeleverd. Daar hebben de patiënten inderdaad recht op. Aan collega Kortekaas willen wij melden dat MTX geregistreerd is voor zowel de behandeling van reumatoïde artritis als psoriasis. Er is in deze gevallen dus geen sprake van off-label-gebruik. Verder lijkt het ons voor de apotheker geen probleem om bij recepten van de reumatoloog dan wel dermatoloog de indicatie van de MTX in te schatten. Bij recepten van andere artsen zou dit een probleem kunnen zijn, maar wij nemen aan dat de meeste apothekers hun patiënten wel zo goed kennen dat de indicatie voor hen duidelijk is. Vrijwel nooit zal de openbare apotheker een recept MTX krijgen met dagelijks gebruik als cytostaticum. Daarnaast zijn de doseringsadviezen voor MTX bij reumatoïde artritis en psoriasis gelijk. De discussie die collega Kortekaas aanhaalt doet, hoe interessant ook, in dit geval niet ter zake.

Monique Verduijn, Bart van den Bemt, Ben Dijkmans, Rutger van der Waal en Annemieke Horikx, NHG afd RenW