Methemoglobinemie door drinken van isobutylnitriet ('poppers')

Inleiding

Alkylnitrietpreparaten, anorganische nitrietbevattende stoffen met vasodilaterende eigenschappen, staan bekend als ‘poppers’. Hoewel deze preparaten oorspronkelijk ter behandeling van (instabiele) angina pectoris ontwikkeld zijn, worden ze in de praktijk tegenwoordig vooral gebruikt als drug vanwege het kortdurende euforische effect dat ze teweegbrengen. In tegenstelling tot veel andere drugs zijn de schadelijke effecten van poppers weinig bekend. Zo kunnen ze door hun oxiderende eigenschappen methemoglobinemie veroorzaken, die zich met name uit in een centrale cyanose, zoals de navolgende twee ziektegeschiedenissen illustreren.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 21-jarige student, werd door een vriend naar de Spoedeisende Hulp gebracht nadat hij thuis was gecollabeerd. Vlak vóór de collaps had patiënt 2 Bacardi Breezers en 5 ml ‘poppers’ (isobutylnitriet) gedronken. Het flesje poppers had hij diezelfde dag op een Extravaganza-beurs aangeschaft. Onmiddellijk na inname van het isobutylnitriet raakte hij gedurende 1 min buiten bewustzijn; hierna braakte hij eenmaal en voelde hij zich slap op de benen. De verdere anamnese leverde geen bijzonderheden op, behoudens zwaar alcoholgebruik de vorige avond (ongeveer 10 eenheden). Patiënt rookte af en toe marihuana, verder gebruikte hij geen drugs.

Bij lichamelijk onderzoek vonden wij een bloeddruk van 110/30 mmHg, een polsfrequentie van 110/min en een ademhalingsfrequentie van 20/min. De perifere saturatie bedroeg 90 (normaal: 95-99) tijdens behandeling met zuurstof 5 l/min. Opvallend was een zeer uitgesproken centrale cyanose. Onderzoek van hart, longen en buik bracht geen afwijkingen aan het licht. De bloedgasafname bleek achteraf niet arterieel maar veneus te zijn geschied en werd niet herhaald. De hemoglobineconcentratie bedroeg 9,7 mmol/l. Oriënterend bloedonderzoek gaf geen afwijkingen. Omdat nitrietpreparaten methemoglobinemie kunnen veroorzaken, werd de methemoglobineconcentratie in het serum bepaald: deze bedroeg 23 (normaal

Patiënt B, een 20-jarige student, was degene die zijn vriend, patiënt A, naar de Spoedeisende Hulp bracht. Ook hij had 2 Bacardi Breezers en 5 ml poppers gedronken. Hij voelde zich aanvankelijk slechts wat misselijk, maar collabeerde een halfuur na inname zelf – hij was toen reeds op de Spoedeisende Hulp. Kortdurend, ongeveer 15 s, was hij buiten bewustzijn. Hij zei, behalve marihuana, nooit drugs te gebruiken. Bij lichamelijk onderzoek had hij een bloeddruk van 115/45 mm Hg, een polsfrequentie van 100/min, een ademhalingsfrequentie van 23/min en een perifere zuurstofsaturatie van 90 bij toediening van zuurstof 5 l/min. Hij had blauwe lippen, nagels en oren, kenmerkend voor centrale cyanose. Het lichamelijk onderzoek was verder zonder afwijkingen. Analyse van arteriële bloedgassen bij toediening van zuurstof 5 l/min toonde de volgende waarden (referentiewaarden tussen haakjes): pH: 7,37 (7,35-7,45); P_CO2: 5,7 kPa (4,7-6,4); P_O2: 23 kPa (10,0-13,3); basenoverschot: –1 mmol/l (–3,0-3,0); bicarbonaat: 24 mmol/l (21-27); zuurstofsaturatie: 99 (95-99); Hb: 9,0 mmol/l (8,2-10,2). Het methemoglobinepercentage bedroeg 24. Patiënt werd verder behandeld met zuurstof en intraveneuze toediening van vocht. De ochtend na de opname was het methemoglobinepercentage 0,6, waarna hij, enigszins geschrokken, in goede toestand het ziekenhuis kon verlaten.

beschouwing

Bij beide patiënten ontstond kort na inname van isobutylnitriet ernstige centrale cyanose en zij verloren kortdurend het bewustzijn. Centrale cyanose heeft meestal een cardiale of pulmonale oorzaak (tabel 1), doch deze ziektegeschiedenissen onderstrepen eens temeer dat methemoglobinemie in de differentiële diagnose bij centrale cyanose overwogen moet worden.1

Methemoglobinemie

Hemoglobine (Hb) is enkel in staat tot zuurstoftransport wanneer het in het haem aanwezige ijzeratoom de gereduceerde (ferro(Fe²⁺))-vorm heeft. In geval van methemoglobine (metHb) is het haemijzer ten gevolge van oxidatie omgezet in de ferri(Fe³⁺)-vorm, hetgeen binding en transport van zuurstof onmogelijk maakt. Bovendien verplaatst methemoglobine de oxyhemoglobine-dissociatiecurve naar links, waardoor zuurstofafgifte aan de weefsels bemoeilijkt wordt.2 Beide mechanismen maken duidelijk dat methemoglobinemie cyanose en weefselhypoxie kan veroorzaken. In fysiologische omstandigheden zal altijd enig metHb (1-2 van het totale Hb) gevormd worden.3 Dit wordt echter door verschillende mechanismen snel gereduceerd tot ferro-Hb. Van methemoglobinemie wordt gesproken vanaf 3 metHb. Het belangrijkste reducerende enzymsysteem bestaat uit nicotinamide-adeninedinucleotide (NADH) als elektronendonor, met het enzym methemoglobinereductase (= cytochroom B5, een iso-enzym van het cytochroom-P450-systeem) als katalysator (figuur). Glutathion en ascorbinezuur zijn bekende niet-enzymatische antioxidantia met Hb-reducerend vermogen. Het gereduceerd nicotinamide-adeninedinucleotidefosfaat(NADPH)-NADP-systeem mist in fysiologische omstandigheden een elektronenacceptor en is daardoor fysiologisch inert, maar is wel een belangrijk aangrijpingspunt voor de behandeling van methemoglobinemie met methyleenblauw, waarop wij verderop ingaan.

Etiologie

Oorzaken van methemoglobinemie zijn hereditair of verworven (tabel 2). Hereditaire cytochroom-B5-deficiëntie is een zeldzame autosomaal recessief overgeërfde aandoening die homozygoot (vrijwel totale afwezigheid van het enzym) kan zijn of heterozygoot (verlaagde enzymconcentratie). Homozygoten presenteren zich op kinderleeftijd met cyanose. Wereldwijd zijn ongeveer 500 gevallen beschreven.4 Heterozygotie, waarvan de prevalentie onbekend is, leidt alleen tot cyanose bij oxidatieve stress, bijvoorbeeld door oxiderende medicamenten of door sepsis. Deze patiënten zullen een hoger methemoglobinepercentage bereiken bij blootstelling aan dezelfde dosis oxiderend medicament dan gezonde personen.1 Hemoglobine zelf kan een autosomaal dominant overgeërfde abnormale structuur hebben waardoor reductie bemoeilijkt wordt. Dit is het geval bij hemoglobine M.

Er zijn meer dan 100 medicamenten/stoffen beschreven die methemoglobinemie kunnen veroorzaken. Een vroeger frequente oorzaak was putwaterintoxicatie (‘blue baby syndrome’): baby's die flesvoeding kregen, bereid met (ten gevolge van overbemesting) nitraatrijk water uit privé-waterbronnen, kregen cyanose met mogelijk zelfs dodelijke afloop. Foetaal hemoglobine blijkt extra gevoelig voor oxidatie.5 Heden ten dage wordt men geconfronteerd met bijvoorbeeld aniline-intoxicatie (door aniline in verf, vernis, schoensmeer) en medicamenteuze oorzaken, zoals gebruik van nitroglycerine. Nitroglycerine geeft zeer zelden en pas bij hoge, langdurige dosering symptomatische methemoglobinemie. Bij personen met een heterozygote cytochroom-B5-deficiëntie kunnen lagere doseringen al methemoglobinemie veroorzaken.1

Kliniek en diagnose

Kenmerkend voor methemoglobinemie is de ‘chocoladecyanose’ (metHb is een bruingekleurd pigment), al bij lichte respiratoire stress optredend, die niet wordt opgeheven door zuurstoftoediening. De meeste symptomen zijn te verklaren door de weefselhypoxie en afhankelijk van het percentage metHb (tabel 3). Bij personen met anemie en met hart- of longaandoeningen ontstaan bij lagere metHb-percentages al symptomen.6 De diagnose wordt gesteld door bepaling van het metHb-percentage in een arterieel bloedmonster.

Een goede clinicus kan aan bed de diagnose stellen: arterieel bloed heeft bij methemoglobinemie de kenmerkende chocoladebruine kleur en verkleurt in aanwezigheid van zuurstofrijke lucht niet rood, in tegenstelling tot arterieel bloed bij cyanose door cardiale of pulmonale oorzaken.7 Bloedgasanalyse toont in principe een normaal tot licht verlaagde P_O2 (als maat van in plasma opgelost O₂) en een verlaagde zuurstofsaturatie (Sa_O2, als maat voor het percentage geoxygeneerd Hb).8 De Sa_O2 dient rechtstreeks gemeten te worden en niet, zoals in veel laboratoria, berekend te worden uit de P_O2; anders wordt abusievelijk een hoge Sa_O2 gemeten, zoals bij patiënt B. Pulsoxymeters die op basis van spectrofotometrie continu de perifere saturatie (S_pO2) meten, geven een overschatting van de werkelijke Sa_O2. MetHb heeft ongeveer hetzelfde lichtreflectiepatroon als geoxygeneerd Hb, zodat een pulsoxymeter geen onderscheid tussen beide kan maken.9

Therapie

De therapie van methemoglobinemie bestaat uit verwijderen van het veroorzakend agens, het toedienen van zuurstof om het overgebleven ferro-Hb optimaal te oxygeneren en bij symptomatische patiënten met een metHb-percentage > 30 uit het intraveneus toedienen van methyleenblauw. Methyleenblauw treedt op als exogene elektronenacceptor voor NADPH en wordt hierdoor omgezet in leukomethyleenblauw. Leukomethyleenblauw reduceert vervolgens het metHb (zie de figuur). Binnen 30 min kan zo een normalisering van de metHb-concentratie bereikt worden.

Methyleenblauw heeft echter verschillende nadelen. Ten eerste is het effect dosisafhankelijk: in een te hoge dosis zal naast NADPH ook Hb geoxideerd worden met een verdere stijging van het metHb-percentage als gevolg. De geadviseerde dosis bedraagt 2 mg/kg i.v., eventueel te herhalen tot maximaal 7 mg/kg in totaal.10

Ten tweede kan methyleenblauw niet gegeven worden aan patiënten met een glucose-6-fosfaat-dehydrogenasedeficiëntie, omdat zij slechts zeer weinig circulerend NADPH bezitten. Tenslotte kan bij te snelle toediening hemolytische anemie ontstaan.10

Deze risico's maken duidelijk waarom pas bij metHb-percentages >  30 methyleenblauw geadviseerd wordt. Een verder gezond persoon zal via de in de figuur beschreven reducerende systemen binnen 24 h een normale metHb-waarde bereiken, zoals ook bij onze patiënten het geval was.

Methemoglobinemie bij gebruik van alkylnitrietpreparaten

Bij onze patiënten werd de methemoglobinemie veroorzaakt door inname van poppers. ‘Poppers’ is een verzamelnaam voor alkyl(amyl-, butyl- of isobutyl-)nitrietbevattende, licht ontvlambare, vluchtige stoffen. Alkylnitrietpreparaten werden in 1857 ontwikkeld als middelen ter behandeling van (instabiele) angina pectoris. De werking berust op NO-gemedieerde vasodilatatie. Hun naam ‘poppers’ ontlenen ze aan het poppende geluid dat optrad bij openen van het flesje waarin het medicament bewaard werd. Als dusdanig zijn deze alkylnitrietpreparaten de voorlopers van de nitroglycerinen, die in verband met een vriendelijker bijwerkingenprofiel de alkylnitrietpreparaten als antianginosa verdrongen hebben.

Alkylnitriet wordt na toediening zeer snel (11 Metabole omzetting vindt plaats door de lever, doch 60 wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De bloeddrukdaling kan resulteren in duizeligheid, bewustzijnsverlies en zelfs overlijden, vooral bij gelijktijdig gebruik van sildenafil.12 Andere bijwerkingen, naast de methemoglobinemie, zijn misselijkheid, braken, tracheobronchitis13 en bij chronisch gebruik huidafwijkingen rond neus en mond (‘popperdermatitis’).

Sedert de jaren zestig van de vorige eeuw worden deze preparaten veel gebruikt in het homocircuit in verband met de sluitspierrelaxerende eigenschappen. Vanaf de jaren negentig zijn er steeds meer heteroseksuele gebruikers, met name in het clubcircuit. Poppers blijken de intensiteit van een orgasme te verhogen (vandaar de frequente combinatie met sildenafil). Precieze cijfers ontbreken, maar steekproeven onder clubpartybezoekers in Amsterdam tonen aan dat het gebruik toeneemt: in 1995 zei 26,8 ooit en 14,1 het laatste jaar gebruikt te hebben; in 1998 was dit respectievelijk 39 en 19.14 Poppers werden tot voor kort, met name als isobutylnitriet, in Nederland vrij verkocht in seksshops en op eroticabeurzen in kleine flesjes van ongeveer 5 ml. Sedert augustus 2001 is de vrije verkoop in Nederland officieel verboden; het is nog te vroeg om te zeggen of dit tot afgenomen gebruik geleid heeft. Na het openen van het flesje dient men de vluchtige stof op te snuiven of te inhaleren. Het drinken van poppers, zoals abusievelijk door de beschreven patiënten werd gedaan, resulteert in een acute overdosis met mogelijk fatale gevolgen.15 Het binnen korte tijd meerdere malen gebruiken van poppers geeft het lichaam onvoldoende tijd de methemoglobinemie te corrigeren, eveneens met potentieel fatale gevolgen.15 Ook hierover zijn precieze cijfers niet voorhanden, mede omdat er geen landelijke meldingsplicht voor accidenten ten gevolge van poppergebruik bestaat.

conclusie

Alkylnitrietpreparaten kunnen leiden tot methemoglobinemie, een ziektebeeld gekenmerkt door ernstige centrale cyanose en bij hoge concentraties door hartritmestoornissen, bewustzijnsdaling, coma en zelfs overlijden. Aanwijzingen voor deze aandoening zijn de anamnese en het vaststellen van een chocoladebruine kleur van arterieel bloed. Bevestiging volgt door bepaling van het percentage methemoglobine in bloed. Behandeling met methyleenblauw bij methemoglobinewaarden boven de 30 kan levensreddend zijn.

Dr.D.J.Korf verstrekte gegevens over de prevalentie van het poppergebruik in Nederland.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.