Samenvatting
Achtergrond
De afgelopen periode is veel aandacht besteed aan de introductie van de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s). Het belangrijkste voordeel van deze middelen is dat de mate van antistolling niet routinematig bepaald hoeft te worden.
Casus
Een 53-jarige man die kort tevoren een hemi-knie-artroplastiek had ondergaan presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp met kortademigheid en pijn bij de ademhaling. De symptomen waren ontstaan 1 dag nadat de tromboseprofylaxe overgezet was van dalteparine 5000 IE 1 dd naar rivaroxaban 10 mg 1 dd. Patiënt gebruikte ook carbamazepine 600 mg 2 dd vanwege epilepsie. Op basis van een CT-scan werd de diagnose ‘longembolieën’ gesteld. Het gebruik van carbamazepine, een inductor van CYP3A4, versnelde waarschijnlijk de afbraak van rivaroxaban, waardoor bij patiënt longembolieën konden optreden.
Conclusie
Om complicaties te voorkomen pleiten wij voor monitoring van de mate van antistolling door NOAC’s wanneer er sprake is van interacties met andere middelen, vooral wanneer de NOAC’s langdurig in hogere doseringen gegeven worden.
Artikelinformatie
Longembolie door interactie rivaroxaban en carbamazepine
Risellada et al. bespreken een patiënt bij wie vermoedelijk een longembolie is opgetreden als gevolg van een geneesmiddelinteractie tussen rivaroxaban en carbamazepine De auteurs concluderen dat de apotheeksystemen niet bewaken op de interactie tussen rivaroxaban en carbamazepine. Dit is juist voor een deel van de Nederlandse apotheeksystemen die gebruik maken van de medicatiebewakingsbestanden van de KNMP (G-standaard). Het apotheekinformatiesysteem dat gebruik maakt van de bestanden van Health Base, bewaakt de interactie tussen rivaroxaban en carbamazepine (en andere middelen die CYP3A4 induceren) wel.1
Bij de afweging of een mogelijke interactie wel of niet gesignaleerd wordt in het apotheekinformatiesysteem spelen verschillende overwegingen een rol.
Health Base hanteert bij de beoordeling van geneesmiddelinteracties met CYP-inductoren en -remmers het uitgangspunt dat, als in onderzoek is aangetoond dat een referentiemiddel ( in dit geval rifampicine) een relevant effect op de AUC heeft, een relevant effect ook te verwachten is voor andere middelen, waarvan uit de literatuur bekend is dat ze CYP3A4 induceren of remmen. Deze middelen worden dan ook in de bewaking opgenomen.
In de genoemde interactie zijn daarom naast carbamazepine en rifampicine ook o.a. barbituraten, fenytoïne en Sint-Janskruid opgenomen.
In het artikel wordt gesteld dat apothekers de centrale rol, die zij toegedicht hebben gekregen op het gebied van medicatiebewaking, in de ‘Leidraad begeleide introductie NOAC’s’, niet kunnen waarmaken. Medicatiebewaking vindt ook in huisartsinformatiesystemen plaats; een deel hiervan maakt gebruik van de medicatiebewakingsbestanden van Health Base. Een deel van de artsen kan deze interactie signaleren. Dat maakt medicatiebewaking tot een gezamenlijke verantwoordelijkheid van arts én apotheker.
Afdeling medicatiebewaking Health Base.
Dr. S.D. Borgsteede.
Mw. Drs. C.G. Colijn
Mw. Drs. M.Heringa
Interactie carbamazepine-rivaroxaban (auteurs)
Beste collega's,
Dank voor de reactie.
Ik ben blij dat Health Base hierin een andere afweging gemaakt heeft dan de KNMP en dat tenminste in een gedeelte van de apotheken en huisartsenpraktijken wel bewaakt wordt op deze interacties. Dat de manier van bewaken kan verschillen tussen de apotheeksystemen illustreert mijns inziens de kwetsbaarheid van het geheel. Velen zullen zich niet bewust zijn van deze verschillen.
Overigens heb ik wel contact opgenomen met de werkgroep van de KNMP die zich over deze materie buigt om hen met klem te verzoeken hun beslissing te heroverwegen. Ik hoop dat deze case-report daar een bijdrage aan kan leveren.
Arne Risselada
Longembolie door interactie rivaroxaban en carbamazepine
De Werkgroep voor Farmacotherapie en Geneesmiddelinformatie (WFG) beoordeelt interacties op klinische relevantie, en volgt hierbij een systematiek op basis van gepubliceerd bewijs en het waargenomen effect (1). De beoordeelde interacties zijn opgenomen in het interactiebestand van de G-Standaard.
De auteurs schrijven de longembolie toe aan vermoedelijk falen van rivaroxaban, omdat de patiënt al langdurig carbamazepine gebruikte. De WFG twijfelt hieraan, er kunnen ook andere oorzaken zijn. De trombus is waarschijnlijk ontstaan rondom de operatie, een paar dagen vóór de start van rivaroxaban. Wellicht heeft mobilisatie van de patiënt (mede) geleid tot de longembolie. Ook kan trombose voorkomen ondanks profylaxe met dalteparine. Volgens de Drug Interaction Probability Scale (DIPS) is de casus twijfelachtig. Bij DIPS (2) leiden 10 vragen tot een score. Bij een score hoger dan 8 is een interactie hoogst waarschijnlijk en bij lager dan 2 twijfelachtig. Deze casus komt uit op een score 1 en is daarmee twijfelachtig. Kanttekeningen bij DIPS zijn er ook, zo wordt de score negatief beïnvloed als er geen eerdere geloofwaardige casus of studie is gepubliceerd, zoals hier het geval is.
Een tweede punt is bewaking op inductoren. De WFG kiest er voor de bewaking op rivaroxaban met inductoren vooralsnog te beperken tot rifampicine op basis van het beschikbare bewijs. Een klinisch effect van de interactie met rifampicine is nog niet waargenomen. Een kinetisch effect van rifampicine op rivaroxaban is wel aangetoond, namelijk halvering van de 'area under the curve' (AUC).
Voor zover bekend is rifampicine de sterkste enzyminductor. Carbamazepine is een minder sterke inductor. Naar alle waarschijnlijkheid zal carbamazepine ook een effect hebben op de rivaroxabankinetiek, maar minder groot dan rifampicine. Dit is echter niet onderzocht.
Bij interacties met inductoren hanteert de WFG het volgende uitgangspunt. Als er uitsluitend bewijs is voor rifampicine, wordt alleen rifampicine aan de interactie gekoppeld. Als er bewijs is voor een inductor van een standaardlijst (minder sterke) inductoren, worden alle inductoren van deze lijst ook gekoppeld. Signalering van de interactie van rivaroxaban wordt uitgebreid bij bewijs voor carbamazepine of een van de andere inductoren van de standaardlijst.
Namens de WFG
drs. M le Comte, apotheker, KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum, 's-Gravenhage.
dr. ALM Kerremans, internist/klinisch farmacoloog, Elkerliek Ziekenhuis, Helmond.
1. Eric N. van Roon et al. Clinical Relevance of Drug-Drug Interactions. A Structured Assessment Procedure. Drug Safety 2005;28:1131-1139.
2. Horn JR, Hansten PD. Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. Ann Pharmacother 2007;41:674-80.
Interacties met rivaroxaban: hoe hier mee om te gaan?
Ten aanzien van het artikel van Risselda et al ‘longembolie door interactie tussen rivaroxaban en carbamazepine’ willen wij graag een tweetal kanttekeningen plaatsen.
Gelijktijdig gebruik van carbamazepine (inductor CYP3A4) met rivaroxaban (substraat CYP3A4) leidt tot een reductie van de ‘AUC’ van rivaroxaban oplopend tot 50%. Het is een gedeelde taak van apotheker en voorschrijvend arts voor deze interacties te waken. In een recent artikel van Heidbuchel et al wordt, voor zover het op dit moment bekend is, zeer duidelijk weergegeven welke medicatie interacties geven met de directe orale anticoagulantia en welke actie hierop te ondernemen.(1) In ons regionale protocol maken wij hier gebruik van, wat bijdraagt aan een veilige introductie van deze nieuwe middelen in samenwerking met het medicatieveiligheidssyteem van de apotheek. Toepassing van rivaroxaban bij een patiënt die carbamazepine gebruikt is in dit protocol .
Verder wordt gesteld dat veiligheid van het gebruik van de directe anticoagulantia vergroot zou worden middels monitoring op mate van antistolling via bepaling van anti-factor Xa-activiteit. Deze stelling is naar onze mening onjuist. Er is momenteel namelijk onvoldoende bewijs in de literatuur dat een bepaalde stollingsparameter of geneesmiddelconcentratie correleert met het risico op bloeden of het krijgen van een veneuze trombo-embolie.(2) Overigens is ook bij gebruik van ongefractioneerde heparine en laagmoleculaire-heparines de relatie tussen de gemeten APTT en anti-factor-Xa-activiteit en het optreden van klinische relevante gebeurtenissen beperkt.(3) Hoopvol is echter dat ondanks het ontbreken van de mogelijkheid tot monitoring van het effect van directe anticoagulantia uit een grote recente meta-analyse bij patiënten met boezemfibrilleren is gebleken dat het gebruik van directe orale anticoagulantia effectief en veilig is.(4)
Anne Esselink, internist io- klinisch farmacoloog io
Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog
Lizzy van Pampus, internist-hematoloog, laboratoriumgeneeskunde
Namens werkgroep ‘Regionale Introductie Directe Orale Anticoagulantia’
Afdeling Klinische Farmacologie en Toxicologie
Radboud UMC, Nijmegen
Referenties
1. Heidbuchel H et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of the new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace (2013); 15: 626-651
2. S. Schulman. Advantages and limitations of the new anticoagulants. J Intern Med 2014;275:1-11
3. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis. Lancet 1992; 339:441-5
4. Ruff CT et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2013 Dec 3.
Rivaroxaban en carbamazepine (auteurs 2)
Beste collega's,
Wellicht is er hier sprake van een misverstand. Het meten van de anti-Xa activiteit bevelen we niet aan omdat hiermee de instelling van de DOAC's goed te volgen is i.r.t. het risico op een bloeding of trombo-embolie.
De meting van de anti-Xa activiteit waaraan wij refereren moet u meer zien als een individueel ijkpunt, waaraan in toekomstige situaties (patient afhankelijk) gerefereerd zou kunnen worden, om voor die specifieke patient dosisaanpassingen mogelijk te maken en in ieder geval inzichtelijk te maken wat de invloed bijv. een geneesmiddelinteractie bij de betreffende patient is.
Stel dat bij een gegeven dosering de spiegel 10 mg/l is, en in een latere instantie, bijv. na het starten van carbamazepine is de spiegel 5 mg/l. Dan zou je o.b.v. deze kennis kunnen concluderen dat de dosering misschien twee keer zo hoog moet worden om de oorspronkelijke situatie te bereiken (nog even los van een eventuele switch van anticoagulans).
Er valt nog steeds veel af te dingen op dergelijke momentopnames qua anti-Xa activiteit, aangezien die ongetwijfeld ook bij dezelfde dosering enigszins kunnen fluctueren (en de relatie met klinisch relevante eindpunten onzeker is), maar het geeft misschien iets meer handvatten voor dosisaanpassingen van de DOAC's in de praktijk om de mate van ontstolling stabiel te houden i.p.v. 'one dose fits all' of het staken van de behandeling met de DOAC.
Arne Risselada