Levensbedreigende respiratoire insufficiëntie

Patiënt A, een 20-jarige, zwarte vrouw, werd via een perifeer ziekenhuis naar ons academisch centrum verwezen vanwege aanhoudende hoge zuurstofbehoefte (10 l/min via zuurstofmasker), met als werkdiagnose ‘pneumonie’. Een maand eerder had zij zich met dyspnée d’effort en een productieve hoest bij de huisarts gemeld. Op verdenking van inspanningsastma had de huisarts een inhalator met een kortwerkende bèta-2-agonist voorgeschreven. Haar medische voorgeschiedenis vermeldde het fenomeen van Raynaud.

Het klinisch beeld werd gekenmerkt door koorts, dyspnoe, productieve hoest en hemoptoë, waarvoor wij patiënte empirisch met antibiotica behandelden. Bij lichamelijk onderzoek hoorden wij diffuus over beide longen crepitaties. Patiënte gaf pijn aan als wij haar polsen, vingers en enkels bewogen; wij zagen echter geen tekens van artritis. Analyse van het bij broncho-alveolaire lavage verkregen materiaal, toonde geen verwekker. Wij breidden de antibiotische behandeling uit, maar dit leidde niet tot een verbetering van de klinische situatie. Een röntgenfoto van de thorax toonde perihilaire infiltraten in beide longen (figuur 1). Een CT-scan van de thorax toonde het beeld van een niet-specifieke interstitiële pneumonie.

Figuur 1

Perihilaire infiltraten in beide longen

Bij navraag gaf patiënte aan dat zij last had van anorexie en van spier- en gewrichtspijn. Ter hoogte van de nagelriemen zagen wij erytheem en megacapillairen. Laboratoriumonderzoek toonde een verhoogde CRP-concentratie (249,9 mg/l; referentiewaarde: < 5,0); ook de creatinekinase(CK)-activiteit in serum was verhoogd (261 U/l; < 190), maar deze paste bij haar etnische achtergrond.

De test op antinucleaire antistoffen (ANA) was negatief, terwijl deze in het perifere ziekenhuis sterk positief was geweest (titer 1:5120). Wel werden antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA) met een gespikkeld fluorescentiepatroon opgemerkt (titer 1:1280). Screening op auto-immune bindweefselziekten (‘connective tissue disease’; CTD) was positief voor anti-Ro52-antistoffen (51,0 U/ml; ≤ 6,9) en anti-PL-12-antistoffen (80 AU; 0). Elektromyografisch onderzoek toonde een myopathisch beeld met spontane spiervezelactiviteit en polyfasische potentialen.

Wij stelden de diagnose ‘antisynthetasesyndroom’, met als kenmerken koorts, interstitieel longlijden, het fenomeen van Raynaud, myalgieën en symmetrische artralgieën van kleine en grote gewrichten zonder artritis. Wij behandelden patiënte met een hoge dosis prednison en mycofenolaatmofetil 500 mg 2 dd, waarna het klinisch beeld snel verbeterde en zuurstoftoediening niet langer noodzakelijk was.

Bij controle na een maand maakte patiënte het goed. Omdat zij niet meer kortademig was, kon de prednison afgebouwd worden.

Patiënt B is een 58-jarige man met een blanco medische voorgeschiedenis. Voorafgaand aan een reis naar de Filipijnen die 1 maand zou duren, consulteerde hij de huisarts vanwege algehele malaise, koorts en thoracale pijn. De huisarts vermoedde een virale infectie en behandelde patiënt met paracetamol 1 g bij koorts tot maximaal 4 keer per dag. Tijdens de laatste dagen van zijn reis ontwikkelde patiënt opnieuw koorts met koude rillingen en thoracale pijn, maar ditmaal ook dyspnoe. Na terugkeer wendde hij zich tot een perifeer ziekenhuis, alwaar patiënt behandeld werd met antibiotica.

Nadat patiënt aanvankelijk opknapte, nam zijn zuurstofbehoefte toe en ontstond respiratoire insufficiëntie. Patiënt werd geïntubeerd, kunstmatig beademend gedurende 6 dagen en overgeplaatst naar ons academisch centrum.

Bij lichamelijk onderzoek hoorden wij over beide longen crepitaties. Computertomografie van de thorax toonde een cryptogene organiserende pneumonie (figuur 2). Laboratoriumonderzoek bij de initiële opname in het regionaal centrum toonde een verhoogde CRP-concentratie (242,0 mg/l; referentiewaarde: < 5,0). De CK-activiteit in het serum was fors verhoogd (8838 U/l; < 190), maar in het medisch dossier stond niet vermeld dat patiënt last had van spierpijn of -zwakte. Ook bij herhaling bleef de CK-activiteit in het serum fors verhoogd. Uitgebreid serologisch onderzoek, waarbij ook naar verwekkers van tropische infectieziekten werd gezocht, was negatief.

Figuur 2

Cryptogene organiserende pneumonie

Aanvankelijk vermoedden wij dat er sprake was van een influenza-infectie met pneumonitis en myositis, waarvoor wij patiënt behandelden met oseltamivir. De antibiotische behandeling werd gecontinueerd ter preventie van een bacteriële superinfectie. Desondanks knapte patiënt onvoldoende op.

Gezien de opvallend verhoogde CK-activiteit in het serum planden wij aanvullende onderzoeken. Een longfunctiemeting toonde een restrictief beeld en een gestoorde diffusie met een CO-transferfactor die 36% van de voorspelde waarde bedroeg. Elektromyografisch onderzoek was suggestief voor een myopathie, gezien de spontane spiervezelactiviteit. Een MRI-scan van de M. quadriceps femoris toonde het beeld van myositis (figuur 3). Bij histopathologisch onderzoek van een dijbeenspierbiopt werd een necrotiserende myopathie met een lymfocytair ontstekingsinfiltraat met zowel CD4- als CD8-positieve cellen vastgesteld, evenals HLA-upregulatie. Een myositis-lijnblot bevestigde de aanwezigheid van anti-PL-7-antistoffen, waarna wij de diagnose ‘antisynthetasesyndroom’ stelden.

Figuur 3

Myositis

Wij behandelden patiënten met methylprednisolon 500 mg 1 dd intraveneus gedurende 3 dagen. Nadien schakelden wij over naar orale behandeling met hoge dosis prednison en mycofenolaatmofetil 500 mg 2 dd. Patiënt herstelde voorspoedig en kon in goede conditie worden ontslagen uit het ziekenhuis.

Bij controle na enkele maanden was patiënt klachtenvrij, was de CK-activiteit in het serum genormaliseerd en kon de prednison afgebouwd worden.

Beschouwing

Het antisynthetasesyndroom is een klinisch syndroom dat deel uitmaakt van het spectrum van idiopathische inflammatoire myopathieën. Het klassieke syndroom wordt gekenmerkt door koorts, het fenomeen van Raynaud, hyperkeratose en pijnlijke kloofvorming van de vingerranden en -toppen (‘mechanic’s hands’), inflammatoire niet-erosieve polyartritis, myositis, interstitieel longlijden en de aanwezigheid van antistoffen die gericht zijn tegen anti-aminoacyl-tRNA-synthetase.1,2 Interstitieel longlijden komt bij 95% van de patiënten met het antisynthetasesyndroom voor.3 Zelden is een levensbedreigende respiratoire insufficiëntie de enige of de eerste uiting van dit syndroom.4

Antistoffen

Tot op heden zijn 9 antistoffen beschreven die gericht zijn tegen anti-aminoacyl-tRNA-synthetase, maar elk tegen een ander aminozuur: anti-Jo-1, anti-PL-7, anti-PL-12, anti-EJ, anti-OJ, anti-KS, anti-Zo, anti-Ha/YRS en anti-Wa. De meeste van deze antistoffen kunnen opgespoord worden met een myositis-lijnblot. Ondanks recente publicaties is de correlatie tussen de verschillende antistoffen en de klinische manifestaties onvoldoende bekend.2

Binnen de groep van antistoffen die gericht zijn tegen anti-aminoacyl-tRNA-synthetase komen anti-Jo-1-antistoffen het frequentst voor; deze antistoffen veroorzaken het klassieke syndroom.4 Patiënten bij wie anti-PL-7-antistoffen worden aangetoond, hebben vaker interstitieel longlijden en pulmonale hypertensie dan patiënten bij wie anti-Jo-1-antistoffen worden gevonden. Patiënten bij wie anti-PL-12-, anti-OJ- of anti-KS-antistoffen worden aangetoond, hebben echter het hoogste risico op het ontwikkelen van interstitieel longlijden.4 Patiënten bij wie anti-PL-7- of anti-PL-12-antistoffen worden gevonden, hebben vaak slechts geringe spierzwakte en een lage CK-activiteit in het serum, zoals bij patiënt A het geval was.5

Het is belangrijk te vermelden dat een negatieve ANA-test niet ongewoon is in de context van het antisynthetasesyndroom, aangezien deze test matig sensitief en weinig specifiek is voor het aantonen van antistoffen die gericht zijn tegen anti-aminoacyl-tRNA-synthetase.6 De reden hiervoor is dat indirecte immunofluorescentie – de techniek die bij de ANA-test gebruik wordt voor het detecteren van antistoffen – gebruikmaakt van humane epitheelcellen (HEp-2-cellen). Deze cellen hebben een opvallend grote celkern en een relatief kleine hoeveelheid cytoplasma. Daarom is de ANA-test vooral gevoelig voor de detectie van ANA, maar deze kan ook cytoplasmatische antilichamen opsporen, zij het met een veel lagere gevoeligheid. Andere technieken, zoals een myositis-lijnblot, zijn veel gevoeliger voor het opsporen van cytoplasmatische antilichamen.

Dit maakt de term ‘ANA-test’ verwarrend. Deze suggereert immers dat de test alleen antistoffen kan opsporen die gericht zijn tegen componenten van de celkern, terwijl de test wel degelijk ook antistoffen kan detecteren die gericht zijn tegen cytoplasmatische componenten, zoals de antistoffen die gericht zijn tegen anti-aminoacyl-tRNA-synthetase. Dit verklaart waarom de ANA-test bij patiënt A negatief was. Op basis van dit resultaat hadden wij onterecht kunnen oordelen dat er bij patiënt A geen sprake was van auto-immuniteit. Bij een klinische verdenking op het antisynthetasesyndroom moet dus aanvullend getest worden op antistoffen die gericht zijn tegen anti-aminoacyl-tRNA-synthetase.6

Diagnostiek

Bij relatief jonge patiënten met interstitieel longlijden dat onvoldoende herstelt na antibiotische behandeling en bij wie uitgebreid onderzoek naar een infectiebron geen aanknopingspunten biedt, moet de diagnose ‘antisynthetasesyndroom’ overwogen worden. Dit is zeker van belang als spieren, huid of gewrichten betrokken zijn in het ziekteproces. Vanzelfsprekend moeten ook andere oorzaken van acuut interstitieel longlijden uitgesloten worden.

Zowel bij patiënt A als bij patiënt B dachten wij aanvankelijk aan een pneumonie, in het bijzonder bij patiënt B vanwege diens recente reis naar de Filipijnen. De klinische tekenen van spierzwakte met slechts een gering verhoogde CK-activiteit in het serum bij patiënt A en de fors verhoogde CK-activiteit in het serum bij patiënt B, gecombineerd met het feit dat beide patiënten slechts in beperkte mate opknapten na behandeling met antibiotica deden ons uiteindelijk denken aan het antisynthetasesyndroom.

Naast de biochemische onderzoeken, vormen longfunctietesten en hogeresolutie-CT (HRCT) van de thorax de basis voor het diagnosticeren van interstitieel longlijden dat gerelateerd is aan idiopathische inflammatoire myopathieën, zoals dermatomyositis en polymyositis.4 Longfunctietesten tonen een restrictief beeld met een verlaagde geforceerde vitale capaciteit (FVC) en een gedaalde CO-diffusiecapaciteit. Op de HRCT-scan van de thorax wordt het frequentst het beeld van een niet-specifieke interstitiële pneumonie of een cryptogene organiserende pneumonie beschreven. Het beeld van idiopathische longfibrose (‘usual interstitial pneumonia’) is uiterst zeldzaam.7

Verder spelen elektromyografisch onderzoek (niet om de diagnose te bevestigen, maar om andere diagnosen uit te sluiten), MRI-onderzoek van de spieren en histopathologisch onderzoek van een spierbiopt een rol in de diagnostiek van idiopathische inflammatoire myopathieën.4

Behandeling

Glucocorticoïden zijn de hoeksteen van de behandeling van patiënten met het antisynthetasesyndroom. De initiële behandeling varieert van prednison 1-2 mg/kg oraal bij patiënten met een niet-ernstig ziektebeeld tot methylprednisolon 1 g 1 dd intraveneus gedurende 3 dagen bij patiënten met snel progressief interstitieel longlijden.8 Nadien kan worden overgestapt op orale toediening en kan een afbouwschema worden gehanteerd tot de minimaal effectieve dosis (meestal 5-7,5 mg prednison per dag) wordt bereikt; behandeling met een minimaal effectieve dosis prednison moet 6-12 maanden gecontinueerd worden.8

Bij patiënten met interstitieel longlijden in het kader van het antisynthetasesyndroom heeft een intensieve aanpak (combinatiebehandeling van glucocorticoïden en een ander immunosuppressivum) de voorkeur boven een ‘step-up’-aanpak (immunosuppressivum toevoegen aan de behandeling als behandeling met alleen glucocorticoïden niet tot het gewenste resultaat leidt).9,10 In de praktijk wordt tegenwoordig gekozen voor azathioprine, mycofenolaatmofetil of cyclofosfamide.8,9 Methotrexaat heeft een rol als steroïdsparende behandeling bij patiënten met myositis, maar in de context van interstitieel longlijden wordt dit immunosuppressivum in ons academisch centrum vermeden vanwege het risico op methotrexaat-geïnduceerd interstitieel longlijden.

Rituximab kan aangewend worden bij patiënten met therapierefractaire ziekte, maar hierbij moet rekening gehouden worden met een verhoogd risico op infectieuze complicaties.8 Profylaxe tegen Pneumocystis jirovecii -pneumonie moet steeds in het achterhoofd gehouden worden, gezien de behandeling met hoge dosis glucocorticoïden en immunosuppressiva.8 Bij patiënten met therapierefractaire ziekte kan ook longtransplantatie een uitweg bieden.8

Zowel bij patiënt A als bij patiënt B kozen wij voor de intensieve aanpak vanwege de levensbedreigende respiratoire insufficiëntie, en bij beide patiënten leidde deze aanpak tot een snelle controle van de ziekte.

Wat had er anders gekund?

Bij beide patiënten was geen gericht spierkrachtonderzoek uitgevoerd. Bij patiënt A had dergelijk onderzoek mogelijk een discrete myopathie aan het licht kunnen brengen; het spierkrachtonderzoek was echter niet verricht, omdat de verhoogde CK-activiteit in het serum paste bij haar etniciteit. In het medisch dossier van patiënt B stonden geen resultaten van het spierkrachtonderzoek vermeld, en bij aankomst in ons academisch centrum was de patiënt reeds geïntubeerd.

Bij patiënten met interstitieel longlijden zonder duidelijke oorzaak – vooral bij jonge patiënten en bij patiënten met andere klachten die suggestief zijn voor een systeemziekte – zijn gerichte anamnese en klinisch onderzoek van de spieren belangrijk en moet men bedacht zijn op een systeemziekte die deel uitmaakt van het spectrum van idiopathische inflammatoire myopathieën.

Verder zette de negatieve uitslag van de ANA-test bij patiënt A ons op het verkeerde been, waardoor wij de juiste diagnose pas later konden stellen. Men moet dus rekening houden met het feit dat de ANA-test gevoelig is voor het opsporen van antistoffen die gericht zijn tegen componenten van de celkern, maar slechts beperkt sensitief is voor het detecteren van antistoffen die gericht zijn tegen cytoplasmatische componenten, zoals het merendeel van de antistoffen die gericht zijn tegen anti-aminoacyl-tRNA-synthetase.

Dames en Heren, het antisynthetasesyndroom is een klinisch syndroom dat deel uitmaakt van het spectrum van idiopathische inflammatoire myopathieën. Zelden is een levensbedreigende respiratoire insufficiëntie de enige of de eerste uiting van dit syndroom. Bij relatief jonge patiënten met interstitieel longlijden dat onvoldoende herstelt na antibiotische behandeling en bij wie spieren, huid of gewrichten betrokken zijn in het ziekteproces, moet de diagnose ‘antisynthetasesyndroom’ overwogen worden. Het is van belang om in een vroeg stadium de juiste diagnose te stellen, omdat snelle behandeling met een intensieve aanpak leidt tot een betere prognose.